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1、—22—《生命的化学》1997年17卷2期热休克反应中蛋白质合成抑制的机制郭兴中徐仁宝(第二军医大学病理生理学教研室,上海200433)关键词热休克反应翻译剪接生物体在不利环境如热休克等各种应激1.2.HSR中真核起始因子2A(eIF22A)情况下,细胞内分子水平的反应主要是热休的共价修饰克蛋白基因的大量、快速、短暂地表达,因而eIF22A通常与GTP、Met2tRNA及40S产生大量热休克蛋白(Hsps),同时,大多数正核糖体亚基形成43S前起始复合物,在结合常蛋白质的合成则减少或被阻断。这一现象60S核糖体亚基及mRNA后,eIF2
2、2A·GTP通常叫作热休克反应(HSR),是生物界一种由鸟苷酸交换因子(GEF)催化水解为eIF22A广泛存在、进化上高度保守的反应。HSR中·GDP。eIF22A磷酸化后与GEF的亲和力增正常蛋白的合成抑制与其信使RNA的翻译高,因而一旦磷酸化eIF22A的量超过GEF,抑制、剪接障碍及基因的转录受抑制等诸多则后者的活动将被限制,从而影响多肽的合因素有关。成。Scorsone(1987)发现,HSR时Ehrlich细1.HSR中的翻译抑制胞中总蛋白的合成有80%～100%被抑制,mRNA翻译的限速步骤通常发生于多而eIF22A的磷酸化
3、则增加120%。同样,HSR肽合成的起始阶段,而细胞中总蛋白合成的时神经元细胞80%的蛋白合成被抑制,而蛋控制主要是通过翻译系统成分的共价修饰进白合成起始复合物的形成则减少60%。这种行的,其中主要是真核起始因子(eIF)及真核减少是由于eIF22A的磷酸化及GEF的活动延长因子(eEF)的磷酸化和去磷酸化反应。受限制的结果。而eIF22A不被磷酸化的变异1.1.HSR中真核起始因子24F(eIF24F)细胞,HSR对蛋白合成的抑制程度也相应减的共价修饰轻。至少有三种激酶——血红素调节eIF22AeIF24F是与mRNA5′末端帽子结构
4、结激酶(HRI)、p68激酶和GCN2——可使eIF2合的蛋白质,其A亚基eIF24E的Ser253残基2A的丝氨酸残基251磷酸化,其中HRI在血被蛋白激酶C磷酸化后可结合于40S蛋白质红素缺乏时被激活。在含有氯化高铁血红素合成起始复合物。eIF24E的活性与其磷酸化的体外翻译体系中,羧甲还原牛血清白蛋白状态有关,HSR可使之发生去磷酸化反应,等变性蛋白在生理浓度范围内即可抑制蛋白使其与eIF24F的C亚基p220的解离增加,质的合成,它们是通过竞争性地结合Hsp因而影响了eIF24F与mRNA5′末端的结70,从而激活HRI,使eI
5、F22A发生磷酸化反[1]合。有实验表明,磷酸化的eIF24F可强烈应,进而抑制肽链合成的。GEF可使变性蛋地刺激休克细胞制备物中非热休克蛋白的合白的这种抑制效应逆转。当Hsp70聚积时,成。此外,该因子的磷酸化与HSR的严重程eIF22A发生去磷酸化反应,蛋白合成恢复正度成比例,程度较轻的HSR并不能使eIF24F常,这也许是细胞在HSR中的一种自身调[2]发生去磷酸化反应,只有程度较重的HSR才节。能使其发生去磷酸化反应。此外,eIF22B磷酸化后可影响43S蛋白《生命的化学》1997年17卷2期—23—合成起始复合体与mRNA的A
6、UG起始密mRNA的选择性翻译也有重要作用。往热休码的结合并影响mRNA的选择性翻译。虽然克果蝇幼虫制备物中加入mRNA5′帽子结还没有证据表明eIF22B磷酸化与eIF22的活构类似物,可使正常蛋白合成的抑制程度加性有关,但海马CA1区和纹状体在再灌注6h深,却不影响Hsp70的合成,部分原因是与(也是一种HSR)后,其eIF22B的磷酸化增加hsp70mRNA5′端含有较多腺苷酸(47%)41%,此时该因子的活动被持续抑制,而纯化几乎不能形成二级结构,且对ATP依赖的解的GEF则可逆转这种抑制效应。链酶的需求不很严格有关。此外,hs
7、p701.3.HSR中核糖体蛋白S6的共价修饰mRNA的5′端还有一些特殊序列可被细胞S6是核糖体的一种主要的磷酸化蛋白,质中的一种分子量为25kd的蛋白质所识别,蛋白激酶C、促分裂原活化蛋白(MAP)22激而促进其翻译,但该蛋白却并不识别肌动蛋酶等可使其C末端的5个丝氨酸残基磷酸白mRNA的5′端。化,而É型磷蛋白磷酸酶则可使之脱磷酸。S62.HSR中前体mRNA的剪接障碍的磷酸化与抗原及生长因子引起的蛋白合成果蝇细胞中通常有Hsp82的低水平合的激活有关。S6激酶的激活及S6的磷酸化是成,程度较轻的HSR可诱导其大量合成,而肿瘤细胞
8、生长失控的一个特征。HSR中,S6短暂的程度较重的HSR则可使其合成显著可完全去磷酸化而不依赖其初始状态。S6快减少,这是因含有内含子的hsp82mRNA的速去磷酸化与Hsps的诱导一致,且在热耐受剪接被抑
