c神经与行为毒理学

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1、第十六章神经与行为毒理学广西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室姜岳明教授第一节概述神经毒理学（neurotoxicology）是研究外源化学物对神经系统的结构和功能产生损害作用的一门学科。它主要应用神经解剖、神经病理、神经生理、神经生化、神经药理和分子生物学等学科的理论和技术，研究神经毒物在体内代谢、毒效应的类型、特征、主要临床表现及其生化和分子机制，为中毒防治提供科学依据。行为毒理学（behavioraltoxicology）是从毒理学角度出发，研究机体接触外来化学物后，出现的内源性刺激或损伤所导致机体各系统，尤其是神经系统综合反

2、应的最终表达改变。外来化学物引起的机体行为改变可以种类繁多，但是它还没有达到临床“疾病”的程度，仅是亚临床的一些表征。一、神经毒物分类㈠按理化性质、用途分类1.金属类2.溶剂类3.气体类一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二硫化碳。4.农药类有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（DDT）。5.药物鸦片、可卡因、巴比妥、阿霉素、长春新碱。6.天然毒素蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。㈡按毒作用靶器官分类1.神经细胞毒物汞和汞化物、锰、铝、氰化物、铅。2.神经髓鞘毒物六氯酚、三甲基锡、铅、碲。3.神经轴索毒物正己烷、二硫化碳、除虫菊酯。4.神经递质毒物尼古丁、有机磷

3、化合物、氨基甲酸酯类杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。二、神经系统对外源化学物的毒性反应（一）结构性损害⒈缺氧性损害：CNS对缺氧最为敏感，很多毒物可引起大脑缺氧，导致大脑器质性损伤。⑴单纯性缺氧指脑血流量充足，但供氧不足。见于吸入高浓度的二氧化碳、氮气、甲烷等气体。⑵细胞毒性缺氧指供氧、供血充足，但细胞能量代谢过程被阻断。见于氰化物、叠氮化物、二硝基苯酚、丙二腈等中毒。⑶缺血性缺氧指由于供血不足引起的缺氧。见于毒物引起心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭时。⒉毒物特异性损害：⑴CNS特异性损害接触锰会引起类似帕金森氏病和运动障碍，但其

4、神经病理学改变与帕金森病（苍白球完好，黒质DA神经元细胞和卢氏小体衰亡）不同，主要是苍白球神经元变性，黒质完好，卢氏小体缺失。⑵周围神经系统特异性损害有机磷、丙烯酰胺、正己烷、氯丙烯、铅、砷、二硫化碳、TOCP等中毒，可出现不同程度的：①感觉和运动功能障碍。②运动功能障碍。此外，有些急性有机磷化合物中毒一周后，可出现周围神经损伤，又称迟发性神经毒性（OPIDN）。铊、砷、铅中毒与有机磷相似，是急性中毒损伤效应。正己烷、二硫化碳引起的周围神经损伤，常因长期反复接触、起病隐匿、神经变性呈渐进性效应所致。⑶中枢周围混合型损害二硫化碳除引起周

5、围神经损伤外，还可引起中枢损伤，可出现精神失常和震颤。此外，还可见于铅、汞等中毒。（二）功能性损害⒈感觉功能紊乱见于儿童铅中毒性脑病和重度有机汞中毒，都可引起皮质感觉区域神经元萎缩，出现失明、耳聋及其他感觉损害。⒉运动功能紊乱一氧化碳、锰等中毒可损伤锥体外系，出现肌张力增高、震颤麻痹等体征。一氧化碳中毒后，小脑浦肯野细胞受损也引起步态不稳。⒊综合功能紊乱⑴网状结构较低浓度麻醉剂作用网状结构，能引起意识丧失，大剂量时可导致昏迷。⑵基底节锰中毒损害基底节，不但有语言、吞咽、步态等一些运动障碍，还出现哭笑无常等性格改变。⑶边缘系统缺氧性脑病

6、和铅中毒性脑病损害边缘系统皮质神经元时，可出现精神障碍，如缺乏克制力、情绪易变等。其次，引起全身抽搐的毒物，可能是作用于边缘系统（主要是海马）所致。⑷大脑皮层行为缺陷的程度与大脑皮层病变范围、组织受损程度成正比。（三）行为性损害行为性损害是中枢神经系统的综合功能改变。神经毒物可导致脑的各种精神活动能力改变，如抽象思维、记忆与学习、情绪表现、觉醒状态、感觉的感受能力、注意力等改变。由于这些精神活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺陷。这些改变与大脑网状结构、基底核、边缘系统和大脑皮层等结构受损有关，导致意识丧失、学习记忆下降、兴奋或

7、抑制、情绪性格等改变。行为改变一般认为是神经毒作用的较敏感指征。在神经系统器质性病变发生之前，中枢神经系统的综合功能就可发生改变，出现行为异常。这些改变可用行为毒理学的方法去检查。一些发达国家已经应用行为学方法来判断神经毒性和制订卫生法规和卫生标准。三、神经毒作用特点1.选择性。2.受损的神经元不能再生。3.耐受性。4.神经毒性反应呈进行性发展。5.易损性。6.不同剂量的毒物或药物对神经系统的作用不一。7.化学物质的联合作用。第二节神经毒作用机制一、神经递质与神经毒性1.神经递质代谢紊乱。锰中毒使DA和5-HT含量减少；锰也是一种拟胆

8、碱样物质，可影响胆碱酯酶（ChE）合成，使ACh蓄积，以至出现震颤麻痹。2.毒物妨碍了囊泡神经递质的正常活动。黑寡妇毒素（latrotoxin）可引起囊泡内神经递质暴发性非特异释放，使神经末梢受损。另一方面，酒精可阻碍儿