单纯疱疹病毒疫苗的研究进展

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1、单纯疱疹病毒疫苗的研究进展作者：傅锦坚，林元藻，胡立勇【关键词】单纯疱疹病毒；疫苗　　单纯疱疹病毒是引起生殖器疱疹最常见的原因。近年来生殖器疱疹发病率在许多国家不断上升，成为感染率最高的性传播疾病之一。据PL疫苗。在早期的实验中，这种疫苗显示出较强的免疫原性［11］，可诱发保护性免疫应答。当这种疫苗用于HSV复发感染的豚鼠模型时，能刺激鼠产生γ-干扰素、IL-2等细胞因子。　　　　Roberto［12］等评价了一种以氢氧化铝作为佐剂的重组gB-gD-gE亚单位疫苗在治疗豚鼠复发生殖器疱疹中的作用。使用病毒攻击豚鼠建立HSV复发感染模型

2、后，于豚鼠皮下注射疫苗，1周注射7d，间隔1周再重复接种，连续5周。以后每隔半个月接种1次，共免疫接种23次。结果表明，此亚单位疫苗能有效地降低豚鼠HSV-2复发感染的频率。按照这种接种方法，在人体接种重组gB-gD-gE亚单位疫苗或许能治疗人类复发生殖器疱疹感染。目前，进一步的实验正在进行中。　　　　尽管gB和gD是HSV的主要抗原,能引起机体体液免疫和细胞免疫反应,由于HSV免疫是一个复杂的过程,单凭某种抗原尚不足以建立完全的免疫保护［13］。使用亚单位疫苗,就不可避免面临窄谱、效果短暂等问题。为此人们正在寻找控制HSV复发感染的

3、重要免疫效应因子以及病毒作用的靶点，以期在未来能开发出一种高效的治疗性疫苗。　　4活载体基因工程疫苗　　　　非致病性的活载体基因工程疫苗是把表达HSV-2抗原的基因插入到能完整复制的病毒或细菌载体上。HSV活载体基因工程疫苗兼具了减毒活疫苗和亚单位疫苗的优点，同时它能避免HSV的毒性、潜伏性、活化以及致癌性等问题。目前人们研究的非致病性复制载体包括：牛痘病毒、腺病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺相关病毒、沙门氏菌［14,15］等。在免疫接种时，这些病毒或细菌的载体能表达具有免疫原性的蛋白，并且相关基因编码产物能诱导体液免疫以及细胞免疫。　　

4、　　在众多载体中，最令人感兴趣的是腺病毒载体。其独特优势在于腺病毒基因组内有2个能插入外源基因的功能区域，第一个位于基因组的左侧，称为E1区，此区域是腺病毒复制必需区。第二个是E3区，该区是腺病毒复制非必需区。Gallichan［14］等用表达HSVgB的重组腺病毒作为活疫苗在鼠鼻腔内接种后，产生局部黏膜免疫，并能有效抵抗HSV的致死剂量攻击。血清中IgG和IgA抗体水平较高，且从小鼠的阴道洗液中能检出IgA抗体，说明该疫苗局部免疫效果较好。这个突出的特点使得腺病毒载体疫苗有望能成为有效的预防性疫苗之一。Clement［16］等利用同

5、源重组技术，将HSV-2胸苷激酶的基因插入到细菌人工染色体（BAC）序列中，将来自于感染细胞内的重组病毒DNA转染大肠杆菌，当再次转染哺乳动物细胞时，HSV2-BACDNA具有感染性，而目的病毒胸苷激酶为阴性。将构建好的HSV2-BACDNA疫苗接种于鼠体内，能诱发较强的HSV-2特异性抗体反应，且该疫苗能保护鼠免遭HSV致死剂量攻击。该实验结果表明，使用BAC载体构建HSV-2疫苗是一种新颖的技术，未来有望将这种技术应用于分析HSV-2的免疫效应，其开发前景较好。　　5复制受限或复制缺损的突变疫苗　　这种方法结合了减毒活疫苗以及灭活

6、疫苗的某些优点。制备方法是将病毒复制必需基因部分去除后，缺陷性病毒疫苗在经过遗传改造过的细胞株里生长，以构成性地表达缺失的基因产物［1］。子代病毒缺乏必需基因产物，因而没有传染性。研究表明，在动物实验中，这种疫苗具有抗HSV原发感染作用［17］。Forrester等研制出一种新颖的HSV疫苗，研究者将gH基因从HSV病毒基因组中剔除出去。由于介导HSV进入细胞的糖蛋白是gH，如果缺失了表面gH的基因后，病毒在宿主细胞中能完成一个完整的复制周期，但其释放出来的子代病毒由于缺乏gH而不具备感染性。这种病毒称之为非感染性单周期（DISC）病

7、毒。该种缺陷突变病毒除了不能表达gH蛋白以外，并不影响其它HSV蛋白质的表达。一项实验显示。使用gH缺失的DISC疫苗后，能预防HSV感染，而初次皮损后使用该种疫苗，其复发率明显降低。目前，第一期的临床试验［18］显示，这种疫苗安全，免疫原性较强。　　6DNA疫苗　　DNA疫苗,作为20世纪90年代兴起的一种以核酸为基础的全新免疫接种技术,为疫苗的研制开辟了新的途径。DNA疫苗主要是将病毒的编码基因插入质粒DNA中，直接接种于机体后，能在体内表达相应的病毒蛋白，并诱导机体产生特异性的体液免疫及细胞免疫反应［19,20］。因为蛋白抗原在

8、体内源源不断地产生，故免疫时间长。它具有活载体免疫的某些优点，能克服由非复制性抗原所诱导的细胞免疫效果较低等难题，并且不用担心病毒的减毒作用等问题。因而，即使没有有效的佐剂，这种疫苗也能诱导强的细胞免疫。　　　　目前，研