蛋白酶体抑制剂药理基础与临床应用进展

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1、蛋白酶体抑制剂药理基础与临床应用进展【关键词】蛋白酶体抑制剂；癌症；治疗　［摘要］蛋白酶体抑制剂是一类通过对泛素化通路阻断的一类新抗肿瘤药物，对肿瘤治疗具有良好的应用前景。蛋白酶体是广泛分布于真核细胞质和细胞核中，具有多种功能的蛋白酶复合物，而泛素―蛋白酶体系统是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一,这些蛋白包括转录因子、肿瘤抑制蛋白、原癌基因等。体外试验和动物模型实验中已显示蛋白酶体抑制剂具有广泛抗肿瘤作用，早期临床试验也为蛋白酶体抑制剂进一步临床应用提供了依据。［关键词］蛋白酶体抑制剂；癌症；治疗泛素-蛋白酶体途径（ubiq

2、uitinproteasomepathyc,c-fosandc-jun）;促凋亡分子（Bax,MDM2andIAPs）；转录因子（E2A,E2FandSTAT）；NF-κB及其抑制因子Ⅰ－κB等。Ⅰ－κB能裂解胞浆中NF-κB的p50/p65异二聚体,使NF-κB介导的转录被阻止,细胞应激反应（包括化疗和放疗）可减轻这种抑制,引起ⅠκB的降解:Ⅰ－κB的N端特殊的丝氨酸残基磷酸化,促进内部赖氨酸残基泛素反应;泛素化的Ⅰ－κB被蛋白酶体识别和降解，NF-κB释放，易位进入核内与DNA结合激活细胞增殖、分化、抗凋亡等多种基因转录。因此抑制

3、NF-κB活性是逆转化疗耐药关键因素，可以增加肿瘤细胞对化疗、放疗的敏感性。蛋白酶体抑制剂可以稳定Ⅰ－κB，抑制其被磷酸化降解，而阻止NF-κB激活，发挥抗肿瘤作用［3,4］。2蛋白酶体抑制剂乳胞素是链霉菌属的天然代谢物，其活性中间体的β-内酯可选择性但不可逆地结合于蛋白酶体的β5（糜蛋白活性）亚单位。抑制糜凝乳蛋白酶样活性最快，而胰蛋白酶样和肽基谷氨酰肽水解酶活性被抑制较慢，丝氨酸和酪氨酸蛋白酶活性不受抑制。随着X线结晶照相术应用于分析蛋白酶体结构，许多高选择性、活性更强可逆蛋白酶体抑制剂被合成，包括醛基肽PSI、MG132,可逆抑

4、制蛋白酶体β2、β5亚单位。同时，也可抑制钙蛋白酶与组织蛋白酶B。由于其特定的结构决定了其代谢不稳定性，其在体内的应用时特异性较差，生物利用度也不高。新一代合成的蛋白酶体抑制剂（包括MG262，硼替佐米），能够与蛋白酶体活性中心苏氨酸残基稳定结合，这种结合方式也是可逆的。硼替佐米较醛基肽相比其对糜蛋白酶高度敏感，效率也在1000倍以上，并具有高度的选择性。3蛋白酶体抑制剂临床前研究美国国立癌症研究所首次证明硼替佐米抑制前列腺癌PC-3细胞株生长，引起细胞凋亡是通过稳定p21，将细胞阻滞于G2/M期及PARP的清除［5］。此外,联合硼替

5、佐米可增加化疗或放射治疗对结肠癌异基因移植的治疗效果。在这些研究中,都能证明蛋白酶体靶点包括p21,ⅠκB和NF-κB［6］。在体内动物模型研究中硼替佐米对肿瘤有明显抑制作用，在脑、直肠、肝、骨骼肌、前列腺及睾丸中药代动力学显示了较好的耐受力。进一步体内、体外试验证明了蛋白酶体抑制剂对多种肿瘤细胞具有促凋亡作用，包括小细胞肺癌、鳞状细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤、人细胞胶质瘤、成人B细胞、T细胞白血病。硼替佐米可以显著上调非小细胞肺癌NCL-H520、NCL-H460细胞株p21和p53表达水平，同时下调BCL-2蛋白水平，抑制这两株

6、细胞生长，促进其凋亡。同时使c-jun氨基端激酶和c-jun磷酸化，增强激活蛋白AP-1与DNA的结合。用JNK抑制剂SP600125阻断JNK/c－jun/AP-1通路，p21表达水平不再有变化，而p53表达仍然上调。因此JNK/c－jun/AP-1通路在硼替佐米诱导凋亡途径中期有重要作用［7］。硼替佐米可与其他分子靶向药物联用，ErbB2高表达的人乳腺癌细胞SKBR3对trastuzumab（曲妥单抗）抵抗，联合应用硼替佐米可以增强其疗效，其机制在于硼替佐米增加PTEN（phosphataseandtensionhomologde

7、letedonchromosome）表达相关。PTEN基因表达产物与抑制磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K/Akt通路相关。肿瘤组织PTEN低表达与trastuzumab化学敏感性较差相关［8］。最新合成的蛋白酶体抑制剂NPI-0052结构和作用机制与硼替佐米完全不同，但对蛋白酶体胰蛋白酶、糜蛋白样活性抑制作用更强［9］。NPI-0052诱导淋巴瘤细胞凋亡机制在于使线粒体膜去电势，细胞色素C等超氧化物酶释放，激活caspase-8/9/3等。NPI-0052对正常淋巴细胞毒性更低，可口服给药，与硼替佐米联合应用，可减低药物毒性，克服硼替佐米

8、耐药，提高疗效［10］。NPI-0052也即将进入Ⅰ期临床研究。4蛋白酶体抑制剂临床试验研究4.1蛋白酶体抑制剂单药临床试验在几项血液恶性肿瘤和实体瘤（前列腺癌，非小细胞肺癌）临床研究中，硼替佐米最大耐受剂量（MTD）在