微生物来源药物制备工艺研究中质量控制要素探讨――发酵工艺的过程控制

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1、微生物來源药物制备工艺研究小质量控制要素探讨一一发酵工艺的过程控制摘要：本论文介绍了发酵工艺的工程控制，科学nJ行的过程控制措施是此类药物研发的重要内容Z-。因为微住物发酵过程的工艺参数对于终产品的杂质、组份乃至主成分结构等质量特征以及产品收率具有明显影响。文章首先介绍了培养基，培养基的作用，重要性即选择的原理和方法。此后介绍控制发酵过程的物理参数、化学参数和纶物参数，最后介绍如何对发酵终点进行判断。关键字：•药物制备质量控制与化学合成方法相比，微生物发酵制备工艺冇其不同特点，原本在反应釜中进行的化学反应成为在菌体内通过菌体的初级或次级代谢等生命过程完成，也就是说，微

2、生物发酵过程是牛•物细胞按照生命固有的遗传信息，在所处的营养和培养条件卞，进行的复杂而细微的各种动态生化反应集合，对这些代谢过程难以如同调控化学反应一•样实施精细、准确的监控,只能在研究菌体的发育、生长和代谢等生命过程，以及各种生物、理化和工程环境因素对这些过程影响的基础上，通过对菌种、发酵条件和工艺过程的控制來把握产品质量，与直接调控化学反应相比，这种“间接"的过程控制方式在把握药品质量方面具有相对较人的风险和难度。微工物发酵过程的工艺参数对于终产品的杂质、组份乃至主成分结构等质量特征以及产站收率貝有明显影响，因此，科学可行的过程控制措施是此类药物研发的重要内容之一

3、。微牛物发酵是在一定条件下进行的，山于发酵过程的复杂性，实现药品质量的过程控制较化学合成反应的复杂程度要人，特别是控制抗工素等次级代谢产物的发酵就更为闲难，因为微生物细胞在发酵过程屮要进行上百个酶反应，并受到各式各样的调控机制的影响,它们Z间述会相互制约，如果某个反应受阻，有对能影响整个代谢的变化，因此，有时外界因素的微小变化即对目标物的牛成产牛显著影响，因此研究菌体的培养规律、探讨牛产菌对坏境条件的耍求和代谢变化的规律十分必要，通过调控与发酵条件和微牛物细胞代谢变化有关的各项参数，來有效控制发酵过程，使生产菌的代谢变化按照人们需要的方向进行，达到预期目的。培养基的优

4、化以及发酵工艺的过程控制対于保证产品质量十分重要，通常调控的与微生物发酵有关的参数可分为物理、化学和生物三类，另外，还要通过代谢曲线、対次级代谢进行调控以及发酵终点的判断等过程控制措施共同把握产品质最。在空物合成工艺的各环节小，抱子制备是发酵工序的开端，将保藏的休眠状态的抱了通过严格的无菌操作接种到固体培养基上，在一定温度下培养后，进入种了制备工序，是制备工艺的重要环节；使砲了发芽繁殖以获得足够数量的菌丝以便接种到发酵罐是种了制备阶段的核心任务，需要在一定的空气流量、罐温、罐压等条件下培养，并定时取样通过无菌试验、菌丝形态观察和生化分析来确保种了质量；发酵工序是制备工

5、艺的关键阶段，其主要冃的是促使微生物分泌大量冃标物，种子的接种量、通气量、罐温、罐压、搅拌速度等因素均是重要的工艺参数，发酵过程屮还要定时取样分析和无菌试验，观察代谢情况、目标物含量以及冇无杂菌污染，并根据检测悄况，通过调节pH、消沫以及补充碳源、氮源和前体等扌旳施促进冃标物的生成。1、培养基培养基是人工配制的适于微生物生长、繁殖和积累代谢产物的营养基质，不同微生物对培养基的要求有所不同，同-•微生物在不同阶段有不同的培养口的，需根据需耍设计不同的培养基组成。按其用途-•般可分为抱子培养基、种子培养基和发酵培养基，为使工艺条件稳定，有利于牛产菌生长和代谢，延长发酵周期

6、，通常还要加入补料培养基。培养基是影响发酵水平的关键因素之一，确定一种合适的培养基系列需要大量而细致的工作，目前尚无成熟的原则，可根据牛•物化学、细胞工物学、微牛:物学的基本原理，参照同类菌种的经验配方，结合具体菌种和目标物的特点，采用小型发酵设备，对碳源、氮源、无机盐及前体等进行逐个单因了试验，或采用正交设计、均匀设计等数学模型考察各因了之间的交互作用，优化培养基的纽成和比例，在此基础上综合考虑各因索的影响，得到较为合适的培养基系列。2、控制发酵过程的物理参数•温度：发酵的整个过程或不同阶段中所维持的温度，与生物合成的酶反应速率、氧在培养液中的溶解度和传质速率、菌体

7、生长速率以及冃标物的合成速率等密切相关。发酵过程屮的温度，不仅影响菌体生长，还彩响到代谢产物（日标物）的合成速率和方向。事实上，菌体的最适生长温度与目标物的最适生产温度往往不一致，I大I此，需要通过相应研究、综合权衡，选择适宜的发酵温度，申报资料中需要体现选择研究过程以及确定的适宜温度。•压力：发酵过程小发酵罐维持的压力，与02和C02在培养液小的溶解度有关，间接影响菌体代谢。•搅扌半转速和搅拌功率：发酵过程屮搅拌器的转动速度，影响氧容量及在培养液中的传质速率和发酵液的均匀性。•空气流量：需氧发酵的控制参数，影响氧的传递和其它参数。•黏度：可以作为细