细胞自噬研究综述

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1、细胞自噬研究综述一、概述细胞自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性的降解途径。是真核牛物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。细胞口噬导致细胞内长寿命蛋白和受损伤细胞器的降解，使细胞在应激条件下循环利用营养物质和三竣酸循环产生的ATP继续生存。根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediatedautophagy,CMA)三种主要方式，但目前研究最为广泛的是巨自噬。细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰

2、老一样，是十分重要的生物学现象，参与生物的发育、生长等多种过程，细胞自噬的异常导致癌细胞的出现。研究表明，细胞自噬在细胞内稳态、癌症、心力衰竭、神经退行性疾病、传染病、衰老相关性疾病等生命过程中发挥着重要作用。二、细胞自噬的形式微自噬是指溶輛体或者液泡内膜直接内陷底物包裹并降解的过程。多在种子成熟时储藏蛋白的沉积或萌发时储存蛋白的降解中起作用。巨自噬是在其过程屮，底物蛋白被一种双层膜的结构(粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜)包裹后形成直径约400~900纳米大小的自噬小泡(autophagosome),接着自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜

3、融合，释放包裹底物蛋白的泡状结构到溶酶体或者液泡中,并最终在一系列水解酚的作用下将其降解，我们将这种进入溶酶体或者液泡腔中的泡状结构称为口噬小体。它作用于营养缺乏条件下培养的细胞、植物的免疫反应、叶片衰老及环境胁迫应答。介导白噬是在动物细胞衰老反应过程屮，往往发生分子伴侣介导的自噬过程，保存必须的组成细胞结构的蛋白和其他材料。三、细胞自噬的功能生理性自噬是细胞的自我保护机制，有益于细胞的生长发育，保护细胞防止代谢应激和氧化损伤，对维持细胞内稳态以及细胞产物的合成、降解和循环再利用具有重要作用；但自噬过度可能导致代谢应激、降解细胞成分、细胞死亡等，

4、打破细胞生长和死亡(细胞死亡至少分为三种形态学上不同的进程，即细胞凋亡、自噬性细胞死亡和坏死，此处所指的死亡可能伴随着细胞自噬，过度自噬以一种不同于细胞凋亡和坏死的方式使细胞死亡，但自噬与二者还有一定的关联性，比如Bcl-2和Beclinl之间的互作)间的平衡。自噬在多种生理病理过程中发挥重要作用。缺血再灌注显著上调Beclinl,激发心机细胞自噬；Beclinl表达下调抑制自噬，减弱心肌损伤。研究认为，自噬是动脉粥样硕化发展过程中的一种保护机制，因为自噬通过加工氧化修饰蛋白使斑块固化，而自噬缺陷加剧动脉粥样硬化。在肿瘤细胞生物学上，根据细胞基因

5、组成和细胞所处环境变化，自噬既能抑制肿瘤抑制因素发挥作用，自噬基因的缺失又可促进肿瘤的生成。研究发现，一方面，自噬可使乳腺癌细胞继续生存；而另一方而，自噬又可导致结肠癌细胞HCT116的死亡。目前普遍认为，在乏氧、营养缺乏、代谢应激等条件以及抗癌治疗(如化学疗法、放射疗法)等环境下，癌细胞通过自噬可以继续生存。此外，自噬还可能继续生存。此外，自噬还可能在衰老、炎症、细胞凋亡、胞内病原体入侵、神经退行性疾病等方面发挥着重要作用。四、细胞自噬调控的分子机制1.泛素样蛋白系统对细胞自噬的调控泛素化是在翻译后水平上进行蛋白修饰的一种方式，参与蛋白酶体依赖

6、性蛋白水解、蛋白功能调控、亚细胞分布和/或蛋白质互作。在泛素激活酶(ubiquitin-activatingenzyme,El泛素接合酉每ubiquitin-conjugatingenzyme,E2)以及泛素蛋白连接酶(ubiquitin-proteinligase,E3)的连续作用下，泛素与底物蛋白特定的Lys残基共价结合完成泛素化。同时，泛素化也是一种可逆性的过程，可由去泛素化酶将泛素从蛋白质上除去。泛素化主要包括以下3步酶促反应过程：(1)在ATP作用下，E1可在其Cys和泛素的C-端的Gly之间形成筑酯键，即E1-SH〜Ub,从而激活泛素

7、；(2)在ATP和E2酶作用下，泛素从E1转移到E2上，同样以筑酯键的方式结合(E2-SH〜Ub)；(3)E3酶可以特异性识别底物蛋白并与之结合，与此同时E2将激活的泛素直接转移到某些E3结合的底物上，经过多个重复，多个泛素之间通过Lys相互连接，在底物上形成多泛素链。E1•样酶Atg7和E2•样酶AtglO泛素样反应后，泛素样蛋白Atgl2与Atg5Lysl3O共价耦联，Atgl6Ll作为连接蛋白，增强Atgl2和E3泛素连接酶样蛋白Atg5间的互作，而后Atgl2-Atg5与Atgl6Ll形成E3连接酶样复合体并定位于PAS。半胱氨酸酶Atg

8、4酶切LC3并暴露C・端最后5个Gly残基，在E2■样酶Atg3辅助下，与磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine