早期胰岛素治疗对2型糖尿病SD大鼠肝脏和骨骼肌NFκB炎症通路及骨骼肌脂代谢的影响及机制研究

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1、中山大学博士学位论文第一部分早期胰岛素治疗对高脂喂养联合小剂量链脲佐菌素诱导2型糖尿病SD大鼠肝脏和骨骼肌NFKB炎症信号通路的影响及机制专业：内科学申请人：毕艳导师：翁建平教授中山大学第三附属医院内分泌科中文摘要【研究背景和目的】早期胰岛素治疗可诱导部分初发2型糖尿病病人病情缓解，进一步分析认为病情缓解和胰岛素抵抗改善密切相关。2型糖尿病是慢性炎症性疾病，核因子1出(NFlcB)活性增加及炎症因子如肿瘤坏死因子a(TNF—a)、白介素6(IL．6)、白介素1D(IL．1D)是导致胰岛素抵抗的重要机制。因此，本研究旨在探讨早期胰岛素治疗对2型

2、糖尿病SD大鼠肝脏和骨骼肌细胞内NFl(B炎症信号通路和炎症因子表达的影响，研究后者是否参与早期胰岛素治疗后肝脏和骨骼肌胰岛素抵抗的改善。【研究方法】建立高脂喂养联合小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病SD大鼠模型。糖尿病大鼠随机分为早期和晚期治疗组。早期治疗在血糖升高后3天开始，给予中效胰岛素或格列奇特治疗3周；晚期治疗在血糖升高后4周开始，给予中效胰岛素治疗3周。血糖控制目标是随机血糖<8mmol／lo检测指标如下：(1)干预治疗后腹腔糖耐量实验(IPGTT)，计算葡萄糖胰岛素指数，评估机体胰岛素抵抗的变化；(2)代谢指标：体重、空腹血糖、H

3、bAlc、胰岛素、血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肝脏和骨骼肌细胞内甘油三酯水平；(3)肝脏糖异生关键酶磷酸烯酮丙酮酸羧激酶(PEPCK)蛋白表达水平，骨骼肌胰岛素信号通路中葡萄糖转运子4(Glu似)基因和蛋白表达水平：中山大学博士学位论文(4)肝脏和骨骼肌内I进a、NFlcB蛋白表达水平，NFlcBP65DNA结合活性；(5)肝脏和骨骼肌内炎症因子TNF．a、IL．6、IL．1B基因表达。【研究结果】(1)糖尿病大鼠表现为空腹血糖、HbAlc、血TG、肝脏和骨骼肌组织内甘油三酯水平显著升高；早期胰岛素和格列奇特治疗则明显降低了空腹血糖

4、和HbAlc水平，血TG、肝脏和骨骼肌细胞内甘油三酯亦明显降低。晚期治疗对肝脏和骨骼肌细胞内甘油三酯含量无影响。(2)未干预的糖尿病大鼠，IPGTT中的血糖胰岛素指数升高；早期胰岛素和格列奇特治疗使血糖胰岛素指数下降，提示胰岛素抵抗得到改善。(3)与正常对照组比较，糖尿病大鼠肝脏PEPCK蛋白表达显著升高；早期胰岛素和格列奇特治疗后，肝脏PEPCK蛋白表达降低，晚期治疗无此作用。(4)糖尿病大鼠骨骼肌Glut4基因和蛋白表达降低，早期胰岛素和格列奇特治疗显著上调了Glut4基因表达及膜上Glut4蛋白表达，即促进了Glut4向肌细胞膜的转位。

5、(5)糖尿病大鼠肝脏和骨骼肌11出a蛋白表达下降，核NFKBP65蛋白表达及DNA结合活性增加；早期胰岛素和格列奇特治疗后，肝脏和骨骼肌I出c【蛋白表达增加，核NFlcB蛋白表达降低，NFl出P65DNA结合活性下降。(6)糖尿病大鼠肝脏和骨骼肌内TNF．a、IL．1B、IL．6基因表达上调；早期胰岛素和格列奇特治疗明显下调了肝脏IL一1p和TNF．a基因、以及骨骼肌TNF．cc基因表达，对肝脏IL．6和骨骼肌IL．1D、IL．6基因表达无明显影响。晚期治疗对炎症因子基因表达无影响。【结论】早期胰岛素治疗可抑制2型糖尿病SD大鼠肝脏和骨骼肌内

6、活化的NFlcB信号通路和炎症因子，这些改变参与了肝脏和骨骼肌胰岛素抵抗的改善。早期胰岛素治疗抑制炎症反应的机制和早期代谢控制改善糖脂毒性有关，我们研究进一步证实炎症反应在代谢记忆中的作用以及早期代谢控制的重要作用。【关键词】胰岛素治疗，2型糖尿病，胰岛素抵抗，核因子1(B，肿瘤坏死因子0【，白介素lD中山大学博士学位论文第二部分早期胰岛素治疗对高脂喂养联合小剂量链脲佐菌素诱导2型糖尿病SD大鼠骨骼肌脂质代谢的影响及机制研究专业：内科学博士生：毕艳导师：翁建平教授中山大学第三附属医院内分泌科中文摘要【研究背景和目的】研究表明肌细胞内甘油三酯(

7、IMTG)沉积可导致骨骼肌胰岛素抵抗，而后者是促进机体胰岛素抵抗的主要机制之一。本论文第一部分研究发现，早期胰岛素治疗使骨骼肌胰岛素抵抗得到改善，肌细胞内甘油三酯含量降低。促进骨骼肌细胞内脂质沉积的机制有脂肪酸摄取增加、或／和脂质合成增加、或／和脂质氧化降低的作用；而目前对于胰岛素治疗后IMTG含量降低的机制并不清楚。因此，第二部分研究目的旨在进一步探讨早期干预治疗促使IMTG降低的原因和分子机制。【研究方法】本研究采用高脂喂养联合小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病SD大鼠模型。早期治疗在血糖升高后3天开始，分别给予中效胰岛素或格列奇特治疗3周

8、。血糖控制目标是随机血糖<8mmol／l。检测指标如下：(1)脂肪酸水解的关键酶脂蛋白脂酶(LPL)蛋白表达水平；(2)脂肪酸摄取的主要蛋白脂肪酸转位酶(Ⅳ洲CD3