中药新药一般药理学研究技术要求和常见问题分析

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1、中药新药一般药理学研究技术要求和常见问题分析审评二部  黄芳华  一般药理学研究是临床前安全性评价的重要组成部分，一般药理学研究的目的是：确定受试物可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。通过一般药理学研究，可为临床研究和安全用药提供信息，也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。  笔者在审评中发现，部分研发者对一般药理学的重视不够，未能充分地理解一般药理学研究的目的和意义，从而使得一般药理学研究

2、不完善，并体现在申报资料中。现根据申报资料中常见的一些问题，并结合撰写《中药新药一般药理学研究指导原则》（以下简称指导原则）过程中的一些考虑，对中药新药一般药理学研究技术和常见问题浅析如下：  一、一般药理学的技术要求  1．一般药理学研究定位的变化  此次指导原则最重要的变化是将一般药理学定位于安全性药理学，纳入了安全性评价范围。其主要原因是国际上对一般药理学研究的认识已发生变化。近十多年来，中药、天然药物新药进行一般药理学研究所参考的是1994年卫生部药政管理局颁布的《中药新药研究指南》中的《中药新药一般药理学研究》和1

3、999年国家药品监督管理局颁布的《中药新药研究的技术要求》中的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，它们在一定程度上规范了中药新药一般药理学的研究。但是随着国际上对一般药理学研究的认识日益深入，以往的研究指南已不再适应现有的研究形势。作为新药研究的重要一部分，安全性评价的原则应通用于全球，因此，在这种情况下与国际接轨是起草指导原则过程中考虑的重要一方面。  广义的一般药理学（GeneralPharmacology）研究是指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学（Safety  Pharmacology）和次

4、要药效学（Secondary  Pharmacodynamic）研究。安全药理学研究，是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时，潜在的不期望出现的对生理机能的不良作用。安全药理学研究概念最早出现于1997年ICH的《实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排》（M3指导原则）和《生物技术药物的临床前安全性评价》（S6指导原则）中，要求在非临床安全性评价中必须进行安全药理学研究，用于支持药物的人体临床研究。在安全药理学概念被采用前，广泛使用的是一般药理学研究的概念。日本的厚生劳动省于1991年颁布的一般药理研究指南中，一般药理

5、的研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，而安全药理学的研究着眼点则集中在发现新药的不良反应上。如ICHM3和S6中指出，安全药理学研究的目的和意义在于发现可能与临床安全性有关的不期望出现的药理作用，评价在毒理实验或临床研究中观察到的毒性作用或不良反应，探讨发生不良反应的作用机制，从而最大限度地保障新药进入临床研究之前或上市之后，发现可能出现的治疗作用之外的不良反应。在2001年的ICH会议上，制订了安全药理学的指导原则，即：S7ASafetyPharmacologyStudiesforHumanP

6、harmaceuticals，重视了对药物的安全性评价与临床的相关意义。  正是在这种情况下，为了与国际接轨，我们在起草本指导原则时参考了1994年的《中药新药一般药理学研究》和ICH的指导原则，并结合我们的国情，将一般药理学定位于安全药理学，纳入了安全性评价的范围。但是考虑中国在十几年来一直所用为一般药理学的名称，因此指导原则仍采用了一般药理学的名称，但所指内容为国际上所指安全性药理学的内容（下文中一般药理学即指安全药理学）。  2．一般药理学研究的要求  2．1试验管理的要求  由于一般药理学研究已纳入安全性评价的范畴，

7、因此中药新药一般药理学研究时应遵循安全性评价应遵循的原则，即GLP原则、随机、对照、重复原则及具体问题具体分析的原则。参考ICHS7A，对于重要系统的安全药理学研究应符合GLP，追加和补充的安全药理学研究应尽量符合GLP。但是由于安全药理学理学研究所涉及内容相当广泛，需要的试验条件复杂多变（如需多种仪器、多种生物材料包括动物、体外试验等），对一些难以满足GLP要求的特殊情况，也要保证适当的实验管理和数据保存。  此外，受试物的要求也同于其他毒理研究（急毒试验和长毒试验），为充分代表临床试验样品和上市药品，因此应采用制备工艺稳

8、定、符合临床试验用质量标准规定的样品，一般应用中试或中试以上规模的样品。  2．2一般药理学研究所包含内容和要求  根据一般药理学研究的目的，除了原来所广泛接受的对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的研究外，还承担着广泛的毒理研究及毒性机制的研究的重任，因此所涉及内容极其广泛，包括对重要系