临床试验的设计和统计

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1、新药I期临床人体耐受性试验青城驿站需做耐受性试验的药物类别化学药注册分类1和2的新药中药、天然药注册分类1-7的新药国内外均未上市经提取工艺含毒性药味试验程序研究方案设计，记录表编制，SOP制定伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书研究人员培训，I期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选的受试者签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告研究背景和目的研究背景药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号研究目的耐受性本质属安全性试验为II期临床提供剂量参考不是有效性，但鼓励无创测定药效鼓励进行PD-P

2、K研究重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性纳入标准健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重在标准体重的±10%范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试标准体重查对表身高cm标准体重kg体重范围(10%)16056.050.4-61.616257.551.7–63.116458.852.9–64.716660.254.2–66.216861.655.4–67.817063.056.7–69.317266.458.0–70.817465.859.2–72.417667.260

3、.5–73.917868.661.7–75.518070.063.0–77.0标准体重kg=0.7(身高cm-80)也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2，在20-27间排除标准妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）终止试验标准剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反

4、应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验受试者退出标准受试者依从性差，不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者失访剔除标准不符合纳入标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者单次给药耐受性试验设计总数20-40人，每人每天只用1个剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组6-8人第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在1日内分次给予（

5、如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）单次给药试验起始剂量估计有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量同类药临床有效量的1/10无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量Blachwell法：敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考虑安全性)：两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量Dollry法(考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的1/50-1/10

6、0改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30单次给药最大剂量的估计同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性单次给药试验递增方案(爬坡试验）(1)费氏递增法(改良Fibonacci法):开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%,+67%,+50%,+30%∽+35%,……以后均按+1/3递增I期临床研究的递增方案-

7、---------------------------------------------------试验次数123456789101112费氏递增123.356.791216212838501/1递增12481632641281/2递增11.52.23.457.61117263858871/3递增11.31.82.43.245.67.510131824----------------------------------------------------(2)定比递增法+1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用举例：某药口服临床前药效及毒性结果小

8、鼠急性LD50＝3000mg/kg,LD10＝1900mg/kg最小有效量ME