《降血脂药》PPT课件

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1、血脂调节药血浆中的脂质：1胆固醇2胆固醇酯3甘油三酯4磷脂等通常它们与载脂蛋白结合，以水溶性的脂蛋白形式存在。脂蛋白：乳糜微粒（CM）体积最大，主要包括甘油三酯。极低密度脂蛋白（VLDL）55-65%甘油三酯，12-14%胆固醇，12-18%磷脂低密度脂蛋白（LDL）5-10%胆固醇，35-40%胆固醇酯，20-30%磷脂，高密度脂蛋白（HDL）体积小，有利于防止冠状动脉硬化临床上血浆胆固醇高于230毫克/100毫升甘油三酯140毫克/100毫升称为高血脂症降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧乙酸酯类和烟酸类。二苯氧乙酸类苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制可能与抑制肝脏甘油三酯的合成

2、、减少甘油三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。氯贝丁酯具有明显的降低甘油三酯作用，尤以降低极密度脂蛋白（VLDL）为主，还可以降低腺苷环化酶的活性并能抑制乙酰辅酶A，降低血小板的粘附聚集，减少血栓形成。环丙贝特(Cyprofibrate)的活性较氯贝丁酯强，副作用极小非诺贝特治疗高血脂症，药效较强，毒副作用小，耐受性好，通常口服给药吉非贝齐（Gemfibrozil）是近年来发现的新的血脂调节药，其结构为非卤代的苯氧戊酸衍生物，既可降低甘油三酯、VLDL、LDL，还可升高HDL。烟酸类烟酸的作用机制抑制脂肪酶，抑制脂肪组织的脂解，使游离

3、脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏合成甘油三酯和VLDL的释放；另一方面能直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成。烟酸肌醇酯(Inositolnicotinate)、烟酸戊四醇酯(Niceritrol)、烟酸生育酚酯(Tocopherylnicotinate)羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的研究喹啉类和吲哚类HMGR抑制剂的设计和合成导师尤启冬教授李志裕副教授研究生傅志君喹啉类和吲哚类HMGR抑制剂的设计和合成第一部分研究背景第二部分设计思想第三部分化学合成及讨论第四部分小结第五部分实验部分第一部分研究背景1．他汀类药物的发展及现状2．对人类HMGR及其与底物和抑制

4、剂的结合的研究动脉粥样硬化是一种以在大动脉上脂类和纤维类成分堆积为特征的进行性疾病，它是引起心脏病和中风的主要原因。血浆胆固醇水平的增高是导致动脉粥样硬化的重要原因。他汀类药物（Statins）作为HMGR抑制剂通过竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶HMGR来抑制胆固醇生物合成，他汀类药物用于动脉粥样硬化的一级或二级预防和治疗，可显著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床病症和死亡。第一部分研究背景第一部分研究背景幻灯片6美伐他汀洛伐他汀昔伐他汀普伐他汀钠第一代他汀类药物（Ⅰ型）Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物洛伐他汀（Lovastatin）(2),洛伐他汀是真菌代谢

5、产物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成β-羟基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀(Pravastatinsodium)(4)由Sankyo和Bristol-MyersSquibb公司于1989年联合开发上市，它是一个真菌代谢产物，其结构中具有β-羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面结构。第一部分研究背景上页

6、氟伐他汀钠CerivastatincalciumAtrovastatincalcium第二代他汀类药物(Ⅱ型)构效关系RosuvastatincalciumBervastatinNK-104喹啉类HMGR抑制剂的设计2．对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究第一部分研究背景图1hHMGR单体的带状图图2hHMGR四聚体的带状图图3与天然底物结合的hHMGR的带状图图4与Rosuvastatin结合的hHMGR的带状图第二代他汀类药物(Ⅱ型)是在第一代他汀类药物基础之上进行结构简化的全合成药物，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。氟伐他汀（Fluvastatinsodium）(5)是

7、Sandoz公司于1994年上市的第一个全合成的他汀类药物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水平下降25%，并显示良好的药代动力学性质。Cerivastatincalcium(6)由Bayer和SmithklineBeecham公司于1997年联合开发上市，其体内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7天后血浆中LDL水平显著下降。其T1/2为3小时，在体内无积累，对年龄和性别无显著影响。临床研究显示其具有良好的