《雷帕霉素临床》PPT课件

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1、雷帕霉素（Rapamycin)简介及国产雷帕霉素II期临床研究张玉海雷帕霉素简介雷帕霉素的发现雷帕霉素（RPM）在1975年作为抗真菌抗生素由VezinaC等首先报道，是从加拿大RapaNui岛上土样中分离出的一株吸水链霉菌(Streptomycinhygroscopicus)产生的31元环的大环内脂类抗生素，具有极强的抗真菌活性，随后又报道RPM具有抗肿瘤活性。10年后发现了FK-506的免疫抑制特性。由于RPM与FK-506结构相似，同属于大环内酯类抗生素，才发现其免疫抑制特性。雷帕霉素的免疫活性RPM对大鼠的免疫应答有很强的抑制作用，以后各国学者对RPM的免疫抑制活性、毒

2、理学、药代动力学、作用机制和临床等进行了更加广泛的研究，直到1999年9月由美国AHP公司研制的Sirolimus作为人类器官移植的免疫抑制剂被FDA批准正式上市。雷帕霉素的免疫活性两种药物结构相似，在发挥免疫作用前，都必须在细胞内与FK结合蛋白（FKBP-12）形成免疫抑制复合物。其结合部位相同。雷帕霉素的作用方式FK-506—FKBP12复合物依钙离子依赖性的方式与神经蛋白结合，抑制其磷酸酯酶的活性，影响淋巴因子合成。RPM—FKBP12复合物干扰钙离子依赖性通道，抑制淋巴因子调节细胞的激活；RPM对CD28信号传导通路的抑制作用是独特的。雷帕霉素的作用方式CSA、FK-5

3、06抑制活化早期的淋巴细胞G0~G1期的转化。RPM抑制细胞增殖期T淋巴细胞G1~S期的转化。雷帕霉素的作用方式CSA对抑制LPS诱导的B细胞增殖作用很小RPM具有抑制LPS诱导的B细胞增殖作用因此，RPM+CSA联合应用可在不同细胞周期，不同信息传导通路上阻断淋巴细胞的活化和增殖，以增强免疫抑制作用RPM的特点抗单独用作基础免疫抑制剂无肾毒性。真菌作用；预防慢性排斥反应的作用，在于其抑制血管平滑肌的增生和移行，减轻慢性排斥反应。RPM的特点具有抗肿瘤活性作用；常规应用免疫抑制剂的器官移植患者，癌症发生危险比普通人群高。术后20年癌症发生率约为35%~40%。开始寻找有抗癌作用

4、的免疫抑制药十分必要。RPM通过抑制内皮细胞对血管内皮生长因子刺激的反应，减少其生成，抑制肿瘤血管生成。实验证明：RPM可以抑制小鼠肝转移瘤生长；RPM可以抑制小鼠肿瘤生长；术后癌症发生率低于应用CSA的患者国产雷帕霉素II期临床研究研制单位：华北制药集团参加临床研究单位：首都医科大学附属友谊医院泌尿科解放军总医院泌尿外科西安交通大学第一医院肾移植科华中科技大学同济医学院同济医院第三军医大学新桥医院泌尿外科材料和方法研究设计：总体研究设计为随机开放、与硫唑嘌呤平行对照的多中心临床研究。研究对象：凡ABO血型相配的首次肾移植成年患者，性别和原发病不限，年龄18—60岁，已签署知情

5、同意书并依从性好的自愿受试者。治疗方案实验组：RPM+CSA+PRED每天推荐的维持剂量为1~2mg，首次应给予维持剂量三倍的负荷量，调整剂量并维持RPM全血谷浓度在5-15ng/ml。对照组：AZA+CSA+PRED硫唑嘌呤剂量为1-2mg/kg/日，一次服用。实验期间剂量最低不得低于50mg/日。结果入选病例人口学和基线统计资料（1）符合入组标准的患者172例，按随机号纳入RPM和AZA组各86例。资料表明，接受肾移植患者移植前原发疾病均以慢性肾小球肾炎为主，其年龄、性别、身高和体重无显著性差异。供者年龄、性别、供肾的热缺血时间和冷缺血时间及术前PRA检测也均无显著性差异。

6、术前HLA检测RPM组平均错配数多于AZA组（p=0.025），DR位点错配数无显著性差异(p=0.268)。入选病例人口学和基线统计资料（2）两组术后1-24周平均CsA全血谷浓度分别为267.70±91.00和261.66±76.15ng/ml（P>0.05），无显著性差异。两组术后皮质激素用量也均无显著性差异。第一周平均剂量分别为30.6土7.7和30.5土7.0ng/日（P=0.958）第12周平均剂量分别为14.3土6.0和14.4土4.9ng/日（P=0.932）第24周平均剂量分别为12.1土4.1和12.6土4.0ng/日（P=0.417）特征RPM组（n=86

7、）AZA组（n=86）P值人口学特征：性别（F/M）41/4537/490.541平均年龄（岁±SD）40.81±9.1240.36±10.900.770平均身高（cm±SD）166.07±6.20166.94±7.160.394平均体重（kg±SD）59.03±9.9359.76±9.560.624供肾者情况：尸体，n(%)86(100)84(97.67)0.156活体相关，n(%)02活体不相关，n(%)00性别（F/M）3/833/831.000平均年龄（岁±SD）29.40±6.20