《靶向治疗》PPT课件

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1、肿瘤分子靶向治疗MolecularTargetedTherapiesforCancersContents概论细胞信号转导与肿瘤TumorAngiogenesisVEGF&VEGFREGF&EGFR结语与展望概论肿瘤靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”。广义的靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润,淋巴转移,全身转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。靶向治疗分为三个层次:器官靶向、细胞靶向和分子靶向;分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次。分子靶向治疗(moleculartargetingtherapy)是针对肿瘤

2、细胞或其周围组织微环境(microenvironment)特殊的分子异常所进行的治疗;它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子、某一核酸的片段、或者某一基因产物进行的治疗。分子作用靶点:肿瘤细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质。肿瘤靶向治疗:单克隆抗体、抑制酶/蛋白活性的小分子药物、抑制蛋白翻译的反义RNA以及与细胞内分子特异性作用的药物等。Mechanismsoftargetedtherapies细胞信号转导与肿瘤胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子)靶细胞跨膜分子(狭义受体如EGFR或广义受体如Integrin)靶细胞受体(胞内段)化学变化(如

3、磷酸化、二聚体形成)靶细胞内信号转导分子化学变化与激活(如磷酸化、去磷酸化、聚体形成)激活的信号转导分子进入胞核进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区基因表达改变信号转导在肿瘤发生发展中的意义PotentialtherapeutictargetsISIS2503ZD1839OSI774CI1033STI571C225ABX-EGFTrastuzumabFTIG3139CCI-779CI-1040PKC412BryostatinUCN-01ISIS3521BAY43-9006ISIS5132FTISqualamineVitaxinCilengitideNeovastatBMS275

4、291COL-3SU5416SU6668ZD6474BevacizumabDC101FTIErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)TumorAngiogenesisTheAngi

5、ogenicSwitchandAntiangiogenicTherapySomaticmutationSmall avasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowth,invasionandmetastasisAngiogenicinhibitorsmayreversethisvascularization早在1787年,JohonHunter首次用血管生成(angiogenesis)一词描述血管新生的过程。1971年,JudahFolkman首次提出“肿瘤的生长和

6、转移依赖于血管生成”的假说。当时,多数学者持怀疑或否定态度。2004年,第一个抑制肿瘤血管的药物Avastin在美国上市。2005年,我国自主研发的重组人血管内皮抑制素“恩度”在中国上市。目前,这一肿瘤治疗新策略不仅被普遍接受,而且成为了肿瘤学研究的热点。与化疗药物相比,肿瘤新生血管靶向药物有以下主要特点:专一针对肿瘤血管,副作用较小。用药量小,疗效高。耐药性小。血管内皮细胞不像肿瘤细胞那样容易突变。治疗多种疾病:一种肿瘤血管药物可以用于多种肿瘤的治疗。TumorAngiogenesisVEGF&VEGFR内皮细胞能够被RAS、MYC、RAF、c2erbB-2、c-JUN或SRC改

7、变,具有很强的生血管的表现型,既可以通过上调血管生成前因子,也可以反过来下调抗血管生成因子。血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(bFGF)由肿瘤细胞释放进入周围的组织内,结合到位于内皮细胞表面受体的因子激活信号通路,引起新的内皮细胞生长。TumourProliferationActivatesVascularEndothelialCellsHost cellsTumourCellsPDGFVEGFPDGF ReceptorVEGFReceptorFGFR

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