用于放射性砹碘标记蛋白质的双功能偶联剂SBPC、SMPC的合成、表征及’125131I标记胰岛素研究

用于放射性砹碘标记蛋白质的双功能偶联剂SBPC、SMPC的合成、表征及’125131I标记胰岛素研究

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时间:2019-05-15

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1、四川大学硕士学位论文用于放射性砹/碘标记蛋白质的双功能偶联剂——SBPC、SMPC的合成、表征及<'125/131>I标记胰岛素研究姓名:唐军申请学位级别:硕士专业:无机化学指导教师:刘宁20030510用于放射性砹/碘标记蛋白质的双功能偶联剂⋯SBPC和SMPC的合成、表征及挖5n31I标记胰岛素研究无机化学专业研究生唐军指导教师刘宁加速器制备的d核素⋯At是最适宜于靶向内放射治疗的理想核素之一。用”1At标记偶联胰岛紊,将胰岛素的靶向载体作用和211At的极强细胞毒性相结合,对肝细胞癌的受体靶向治疗研究具有重要的科学意义和应用前景。由于采用直接标记法制得的211At.多肽(蛋白质、抗

2、体等)在体内不稳定,因此选择合成合适的偶联剂实现胰岛素的2”At间接标记,是提高2”At.胰岛素的体内外稳定性,从而进行⋯At.胰岛素受体靶向治疗研究的关键问题。At和I同属卤族元素,化学性质相似。但放射性碘(如u1I或”5I)易得,且半衰期较长,因此在研究“1At的标记方法时,往往以放射性碘代替“‘At进行探索。为此,本论文以5,溴烟酸为起始物,合成了两种适用于蛋白质放射性砹(碘)标记的偶联剂一5.(三正丁基锡)一3一吡啶甲酸N一琥珀酰亚胺酯(SBPC)和5一(三甲基锡).3-吡啶甲酸N.琥珀酰亚胺酯(SMPC),并用这两种双功能偶联剂,首次进行了¨1I标记胰岛素的研究。实验以5.溴烟

3、酸(5-bromonicotiaicacid)为起始物,先与正丁基锂、三烷基锡反应,制得5一(三烷基锡).3三烷基锡代吡啶甲酸酯。经分离纯化后再与N一羟基琥珀酰亚股(N-Hydroxysuccinimide,NHS)、二环己基碳二亚胺(Dicyclohexyl—carbodiimide,DCC)反应,分别得到5-(三正丁基锡).3.吡啶甲酸N一琥珀酰亚胺酯(N,Succinimidyl5-(tributylstannyl)一3一pyridinecarboxylate,SBPC)和5.(三甲基锡)一3一毗啶甲酸N一琥珀酰亚胺酯(N—Succinimidyl5-(trimethylstann

4、yl).3.pyridinecarboxvlate,SMPC)。对SBPC和SMPC的合成及分离的条件进行了系统研究,并用核磁共振(NMR)、质谱(MS)、高效液相(HPLC)等对产物进行了表征。以陀5I代替2“At,IgG为模拟蛋白进行了初步标记实验。结果表明,以5一(=征丁基锡).3.吡啶甲酸N.琥珀酰亚胺酯为双功能偶联荆进行IgG的”5I标记偶l联,其标记率可达30%以上。用SephadexG50杠分离得到的陀51-19G,放射化学纯度>99%。”5I-IgG室温下放置3天,其放化纯度仍在97%以上,表明je在体外』l有较高的稳定性。在”’I标记IgG的基础上,以SBPC和SMPC

5、为双功能偶联剂,在国内外首次进行了⋯I标记胰岛素的研究。其标记率分别为16’8%和10.6%:经SephadexG。;柱分离后,”1I一胰岛素的放化纯度>98%。室温放置4天,其放射化学纯度均在94%以上,表明”1I-insulin具有较高的体外稳定性。通过本研究,建立了用间接标记方法进行放射性破/碘偶联多肽(蛋白质、抗体)、特别是小分子多肽的方法,为下一步2¨At标记胰岛素,以及进行肝细胞癌的受体靶向治疗研究奠定了基础。关键词:2“At;125m‘I;IgG;胰岛素;偶联剂:合成;标记;体外稳定性SynthesesandCharacterizationofSBPCandSMPCasLi

6、nkersforLabelingProteinswithAstatineorIodineRadioisotopesandT。heirApplicationin俐131ILabeledInsulinMajor:InorganicChemistryPostgraduate:TangJunTutor:LiuNingThecyclotron-produced⋯At,whichdecaysbytheemissionofa-particles,isoneofthemostfeasibleradionuclidesintargetedendoradiotherapyofmalignanttumors.

7、Itwillbeveryappealingtoreceptor—targetedradiotherapyforhepatocellularcarcinomasif2“Atwasconjugatedwithinsulin.duetothepowerfulcytotoxiceffectof2“Atandtheexcellentspecificlocalizationinhepatocellularcarcinomasofinsulina

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