噬血细胞综合征诊治研究进展

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1、万方数据712·生垡』L型垒查垫!!生!旦整兰!垄笙!塑业!!』￡!尘坐：兰!P堕坐!竺垫!!：∑尘：堡竺：堕!：!噬血细胞综合征诊治研究进展徐晓军汤永民噬IIIL细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生葛芷(hemophagocyticIymphohistjocytosis，HLH)，是一组较为少见的由淋巴细胞和组织细胞过度增牛、无效免疫应答火控引起多器官高炎症反应而导致的临J术综合征，起病急、病情进展迅速、病死率高，HLH既亓丁发生于本身存在基因缺陷的个体，也可以继发于感染、肿瘤及f二l身免疫性疾病．近年来，HLH分了遗传学、发病机制方面的研究有了较大的进展，治疗水平也有了很

2、大提高．一、分子遗传学穿孔素依赖的细胞毒作用是自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T细胞(CTL)清除病毒、胞内菌感染和突变细胞的重要武器，一旦NK细胞和crllL与靶细胞接触后，细胞内便开始进行一系列细胞毒活动。这一过程包括细胞毒颗粒的合成和成熟、极化到免疫突触部位、停靠在细胞膜上、释放前的编辑及与细胞膜融合，最终穿孔素、颗粒酶等物质被释放到靶细胞中，引起靶细胞凋亡⋯(I-11)。，其中任一个环节的异常均可导致杀伤作用的火败，，日前已经发现多种基因位点突变后引起上述环节．的异常并导致HLH的发生。自从1999年第一个家族性HLH(FHL)亚型发现至今心。，已有5种FHI．相火的突变基因

3、被相继证实”f(表1)，提示HLH是一种异质性疾病。HPSII图l细胞毒惟颗粒合成和分泌模式图及其与IILH相炎基Iq亚型的荚系FHLI在1999年被发现与9号染色体9q21．3-22位点的突变有荚。2．但至今仍来发现其相关的基冈及功能蛋白，．蠕科DOI：10．3760／cma．j．issn．0578．1310．2011．09．019基金项目：国家自然科学基金资助项目(30971283)作者单位：310003杭州，浙江大学医学院附属儿童医院血液肿通信作者：汤永民(Email：Y—M—TANG@zju．edu．t．n)·综述．FHL2是由于穿孔素基因(PRVI)的突变引起，占到HLH

4、的15％～50％”，I=t前已经在FHL2患者身上发现超过70种的PRFI突变f市点’，穿孔素通过在靶细胞上彤成跨膜通道，使得颗粒酶等进入靶细胞引起靶细胞的凋亡jPRFl突变后，穿孔素的合成数量明显减少，合成的突变蛋白功能发生变化，或者两者皆而有之¨，结果导致效应细胞不能杀伤靶细胞、清除抗原?第j个被_：殳现与FHL(FHL3)有关的基因是UNCl3-D，其编码蛋白为Muncl3-46，目前已发现Munci34在细胞毒活动中的两种功能：一是埘细胞毒颗粒的囊泡与细胞膜的融合进行编辑，保iJf!其顺利释放颗粒内的物质"；二是在囊泡合成过程中，Muncl3-4介导晚期内体与循环内体结合形

5、成成熟的囊泡¨。FHIA的发牛被证实与STX】1的突变有关”。STXll编码的synlaxinll蛋白是SNARE(可溶性N已基顺丁烯二酰亚胺敏感因子辅助蛋白受体)家族的成员，与辅助蛋白结合后町以诱导SNARE介导的质膜融合“o，，而其辅助蛋上1Muncl8家族的成员Muncl8-2已被证实与FHl5的发生有关“。。Muncl8-2蛋白由STXBP2基因编码．主要调节SNARE复合物的聚合和解离¨“。细胞毒颗粒被转运到胞膜附近后，可以停靠在Muncl8与闭合状态syntaxinll结合所形成的平台上，然后接受Muncl3-4的编辑，主要是将Muncl8-2／syntaxinll由闭

6、合状态转化为开放状态，从而使囊泡膜与靶细胞膜之间形成SNARE复合物_·”。除r上述基凶突变町以导致HI．H外，很多原发性免疫缺陷病的个体也容易发生HLH，其中包括Chediak—Higashi综合征(CHS，INST基因突变)、Hermansky—Pudlak综合征tiPS1I型(AP3Bl基因突变)、Griscelli综合征(GS)2型(RAB27A基因突变)、x连锁淋巴增殖性疾病(XI．P)1型万方数据虫堡』L挝盈盍!!!!生!旦筮塑鲞笙!翻些i!』￡型熊!：!!P!!坐!竺!!!!，y!!：!!：型!：!裹1HLH相关的基凶突变·7l3单位都存在难度。所以，原发性和继发性H

7、LH的鉴别仍存在很大困难。从临床角度，患儿的发病年龄、NK细胞功能是否明显缺陷、疾病是否容易复发对于鉴别原发性和继发性HLH具有重要的提示意义¨“。二、发病机制HLH是由于NK细胞和CTL介导的穿孔素依赖的细胞毒作用缺陷所导致的多系统炎症反应，其主要的病理生理包括以下两个方面：(1)T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化；(2)细胞因子风暴的形成(图2)。当抗原不能被完全清除时，持续的抗原刺激可以导致抗原特异性T细胞的扩增失控11“，同时穿孔素依赖的细胞活化凋亡(act