消化科常用化疗药物毒性反应

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消化科常用化疗药物毒性反应 化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%～10%。 WHO(1979年)推荐的化疗药物副反应的分度为0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。 一、造血系统毒性反应血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)>11095～10980～9465～79<65白细胞(×109/L)>4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒细胞(×109/L)>2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)>10075～9950～7425～49<25出血无瘀点轻度出血严重失血出血致衰弱 二、胃肠道毒性反应胃肠道0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度胆红素<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×NSGOT/SGPT<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N碱性磷酸酶<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N口腔无红斑、疼痛红斑、溃疡、可进食溃疡，只进流食不能进食恶心、呕吐无恶心暂时性呕吐呕吐，需治疗难控制的呕吐腹泻无短暂性(<2天)能耐受(>2天)不能耐受，需治疗血性腹泻 三、泌尿系统毒性反应肾、膀胱0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度尿素氮<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N肌酐<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N蛋白尿无+，<0.3g/100ml++～+++，0.3～1g /100ml++++  >1g/100ml肾病综合征血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿伴血块泌尿道梗阻 四、呼吸系统0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度肺无症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需完全卧床 五、发热（药物所致）0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度发热无低于38℃38～40℃>40℃发热伴低血压 六、过敏0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度过敏无水肿支气管痉挛，无需注射治疗支气管痉挛，需注射治疗过敏反应 七、皮肤0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度皮肤无红斑干性脱皮，水疱，瘙痒湿性脱皮、溃疡剥脱性皮炎，坏死，需 手术 八、脱发0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度脱发无轻度脱发中度、斑状脱发完全脱发，可再生脱发，不能再生 九、感染(特殊部位)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度感染(特殊部位)无轻度感染中度感染重度感染重度感染伴低血压 十、心血管系统心脏0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度节律正常窦性心动过速，休息心率>100次/分单灶PVC（室早），房性心律失常多灶性PVC室性心律不齐心功能正常无症状，但有异常心脏征象短暂的心功不足，但无需治疗有症状，心功能不足 ，治疗有效有症状，心功能不足 ，治疗无效心包炎无有心包积液，无症状有症状，但无需抽水心包填塞，需抽水心包填塞，需手术 十一、神经系统神经系统0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度神志清醒短暂时间嗜睡嗜睡，时间不到清醒的50％嗜睡时间多于清醒的50％昏迷周围神经正常感觉异常及／或腱反射减退严重感觉异常及／或轻度无力不能耐受的感觉异常及／或显著运动障碍瘫痪便秘无轻度中度腹胀腹胀 十二、疼痛0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度疼痛无轻度中度严重难控制 希罗达（卡培他滨）手足综合征：手足综合征（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起肢端红斑，中位出现时间为79天，范围从11到360天）。1度：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适；2度：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适；3度：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。 腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状1度腹泻：每天4次以下；2度腹泻：每天4到6次或夜间排便；3度腹泻：每天7到9次或排便失禁及吸收障碍；4度腹泻：每天≥10次或全程血性腹泻或需要胃肠外营养支持。 口腔炎皮肤色素沉着（亚洲）骨髓抑制 处理治疗过程中            下一疗程剂量调整（%起始剂量）1度            维持原剂量                 维持原剂量2度-第一次出现    中断用药，直至恢复到0-1度100%-第二次出现    中断用药，直至恢复到0-1度75%-第三次出现    中断用药，直至恢复到0-1度50%-第四次出现    永久中止治疗3度-第一次出现    中断用药，直至恢复到0-1度75%-第二次出现    中断用药，直至恢复到0-1度50%-第三次出现    永久中止治疗4度-第一次出现    永久中止治疗或如果医师认为继续治疗对患者最有利，则中断用药， 直至恢复到0-1度后继续治疗。50% 预防性应用VitB610-100mg3/日，VitB1、VitB12、VitC，早晚热水浸泡30’，绵羊油易蒙停、呕贝口泰、金因肽喜疗妥外用可减轻色素沉着，避免紫外线直射，防晒护肤用品升白细胞、抗感染 泰素（紫杉醇）过敏反应:严重的过敏反应，通常于开始输注的第一个小时中出现严重的症状，最常见的有呼吸困难、低血压和胸痛。过敏反应的轻微表现包括潮红、皮疹。（100例，皮疹发生率为4.2%,荨麻疹发生率为3.8%,低血压发生率为0.5%）中国肿瘤临床与康复,2000,7(2):65～67 骨髓抑制剂量相关性，75％可出现白细胞减少，有22%的患者可出现严重的中性粒细胞减少，有14%的患者出现血小板减少，22%可出现贫血癌症，2002，21（12）：1365-1367 恶心、呕吐（33％）周围神经炎（48％）:手足麻木和便秘肌肉关节疼痛(40%)：手臂或腿部大关节的轻微疼痛癌症，2002，21（12）：1365-1367 处理所有患者在接受紫杉醇治疗之前均须预防性用药，以防止严重的过敏反应发生。每一治疗周期前须预防性用药如下:地塞米松20mg紫杉醇开始输注前12小时和6小时，口服异丙嗪25-50mg紫杉醇开始输注前30分钟，静脉输注雷尼替丁50mg紫杉醇开始输注前30分钟，静脉输注 乐沙定（奥沙利铂）1.神经系统毒性反应：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变，表现为肢体末端感觉障碍或/和感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛（口周、上呼吸道、上消化道），通常遇冷会激发。 急性神经毒性反应发生率85%—95%与剂量有关,135mg/m2比85mg/m2更易引发神经毒性症状的出现与输液速度相关,如输液持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛的发生中国康复理论与实践，2004，10（2）：81-83 迟发性感觉神经毒性反应剂量累积到780—850mg/m2，约10%-15%的患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状。累积剂量相当于使用乐沙定130mg/m2达6个周期或85mg/m2达9个周期，剂量相关性。类似使用顺铂后出现的神经症状,即最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常,随后可发生感觉障碍、感觉协调障碍或出现扣钮扣、书写等精细感觉、运动协调障碍。中国康复理论与实践，2004，10（2）：81-83 神经毒性发生率比顺铂低,且停药后更易于恢复。3度神经毒性的可逆性研究提示,75%的患者可在治疗终止后3—5个月内恢复至1度以下。与顺铂类似,乐沙定引起的神经毒性不累及运动神经元;与顺铂不同的是,乐沙定很少引起耳毒性。中国康复理论与实践，2004，10（2）：81-83 乐沙定神经毒性分级标准分级临床表现一级能在下一化疗周期前完全缓解的感觉迟钝或感觉异常二级化疗期间持续存在的感觉迟钝或感觉异常三级两治疗周期间存在感觉迟钝或感觉异常引发的功能障碍中国康复理论与实践，2004，10（2）：81-83 2.消化系统：恶心、呕吐、腹泻，较5-氟脲嘧啶单药为轻,与5-氟脲嘧啶联合用药后,两药的胃肠道毒副作用没有相加,仅是略有增多而已。3.造血系统：较弱的血液毒性，主要为中性粒细胞减少，单药中性粒细胞减少的发生率仅为5%,联合化疗发生率则较高,而且在使用5-氟脲嘧啶/四氢叶酸钙方案时特别明显，该方案可有41.7%的患者出现3-4级粒细胞减少,而对照组则只有5.3%。中国康复理论与实践，2004，10（2）：81-83 乐沙定神经毒性的处理补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭,减轻乐沙定的刺激效应。一项在晚期结肠癌患者中预防性使用葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗的研究(其抗肿瘤方案包括5-Fu/CF和乐沙定)显示,加用钙、镁的患者有27%出现神经毒性症状,而对照组(未加用钙、镁)达75%,而且前者接受治疗的时间相对更长。卡马西平是一种钠通道拮抗剂,对多种神经损伤有治疗作用，可试用。 顺铂1.胃肠道反应：纳差、恶心、呕吐，急性呕吐一般发生于给药后1～2小时，可持续一周左右。 2.肾毒性：一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素。主要为肾小管损伤。急性损害一般见于用药后10～15天，血BUN、Cr增高，肌酐清除率降低，多为可逆性，反复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害。目前除水化外尚无有效预防本品所致的肾毒性的手段； 3、神经毒性：神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。末梢神经毒性与累积剂量增加有关，表现为不同程度的手、脚套样感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等，一般难以恢复。 4、骨髓抑制：骨髓抑制（白细胞和/或血小板下降）一般较轻，发生率与每疗程剂量有关，若≤100mg/m2，发生率约10～20％，若剂量≥120mg/m2，约40％，但亦与联合化疗中其它抗癌药骨髓毒性的重叠有关。 5-Fu（5-氟脲嘧啶）1.胃肠道反应食欲减退、恶心、呕吐，一般剂量多不严重。偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。2.骨髓抑制周围血白细胞减少常见（大多在疗程开始后2～3周内达最低点，约在3～4周后恢复正常），血小板减少罕见。3.心脏毒性心率加快,ST段抬高,心酶谱升高，可能为冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧,心肌受损。4.长期应用可导致神经系统毒性四肢末端麻木、无力，VitB6治疗陕西肿瘤医学，2001，9（2）：124-125 表阿霉素（表柔比星）骨髓抑制:正常剂量治疗方案下的白细胞减少通常是暂时的，于用药后第10～14天下降至最低值，到第21天时恢复正常。心脏毒性： 比阿霉素小，表阿霉素和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1，蓄积剂量超过1g/m2时才出现充血性心力衰竭。治疗期间应严密监测心功能，如测量射血分数，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。表阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压，收缩间期的延长超过正常范围,以及射血分数减低。对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表阿霉素心脏毒性的潜在危险可能增加。在每个疗程前后都应进行心电图检查，心电图的变化诸如T波低平或倒置、ST段压低或一过性可逆的心律失常均无需作为停药的指征。 足叶乙甙（依托泊苷）1.可逆性的骨髓抑制，包括白细胞及血小板减少，多发生在用药后7-14d，20d左右后恢复正常。2.食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎等消化道反应，脱发亦常见。 丝裂霉素1.骨髓抑制是最严重的毒性，可致白细胞及血小板减少，白细胞减少常发生于用药后28～42d，一般在42～56d恢复。2.恶心、呕吐发生于给药后1～2h，呕吐在3～4h内停止，而恶心可持续2～3d。3.对局部组织有较强的刺激性，若药液漏出血管外，可引起局部疼痛、坏死和溃疡。4.少见的副作用有间质性肺炎、不可逆的肾功能衰竭等。5.心脏：本品与阿霉素同时应用可增加心脏毒性，建议阿霉素总量限制在按体表面积450mg/m2以下。 开普拓（伊立替康）1.迟发性腹泻：单药出现迟发性腹泻的中位时间为第5天，每周方案出现迟发性腹泻的中位时间为第11天，迟发性腹泻一般只会持续几天，无蓄积性，仅有2%的患者由于迟发性腹泻而停止治疗。 2.中性粒细胞减少症通常在注射开普拓后8天达到高峰，无蓄积性，可逆性，并发症少 两者都是短暂的，常常同时发生，开普拓的毒性反应总结为三“可”一“无”:可预测、可控制、可逆转，无蓄积 中性粒细胞减少症的处理减少用药剂量推荐使用G-CSF（集落刺激因子）如并发腹泻需口服广谱抗生素合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素使用开普拓治疗期推荐每周进行全血细胞计数中性粒细胞恢复到1,500个/mm3以前不能再使用开普拓 迟发性腹泻的处理方法应用大剂量洛哌丁胺(易蒙停)进行治疗：首次剂量4mg，以后每2小时一次，一次2mg，维持12小时，最多48小时，夜间每4小时服4mg抗生素+补液治疗 其他副作用与处理急性胆碱能综合征开普拓注射24小时之内可能引起短暂的急性胆碱能综合征，包括：早期出现的腹泻、出汗、腹痛、潮红、流涕、流泪。处理：需用硫酸阿托品皮下注射0.25mg治疗和预防。其他副作用：恶心呕吐、虚弱、脱发、厌食、粘膜炎。处理：每次注射开普拓前推荐进行止吐治疗。 健择（吉西他滨）骨髓抑制作用（30％）多为中性粒细胞、血小板减少恶心、呕吐、便秘、腹泻（25％）皮疹并伴瘙痒，脱皮、水泡（23％）流感样症状（18％）发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力，水杨酸类药物可减轻症状 美国临床肿瘤学会（ASCO，2006）－肿瘤患者止吐药应用指南临床医生应根据患者的呕吐风险分级及其他特征应用相应止吐药物 一、急性呕吐（治疗24小时内发生的呕吐）1.抗肿瘤药物的致吐风险分级致吐风险（不用止吐药时的呕吐发生危险）药物高（>90％）顺铂中（30％－90％）奥沙利铂，卡铂，阿霉素，表阿霉素，伊立替康低（10％－30％）紫杉醇，丝裂霉素，吉西他滨，氟脲嘧啶，西妥昔单抗，曲妥珠单抗极低（<10％）贝伐单抗，长春新碱 2.高治疗指数止吐药5－HT3受体拮抗剂：预防化疗后急性呕吐和迟发性呕吐方面的疗效和安全性类似，可互相替代。皮质类固醇激素：在等效剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性，可互相替代。推荐每天单次给药。地塞米松研究最多。NK1（神经激肽1）受体拮抗剂：NK1受体是P物质的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道，P物质能诱发呕吐。阿瑞吡坦 3.低治疗指数止吐药（甲氧氯普胺）对接受高致吐风险药物化疗的患者，不作为首选，仅用于无法耐受5-HT3、NK1受体拮抗剂和地塞米松者，或上述药物疗效不佳者。4.止吐辅助药：苯二氮卓类（劳拉西泮）和抗组胺药（苯海拉明）是有用的止吐辅助药，但不推荐单独应用。 致吐风险分级止吐药用药方案高（>90%）5-HT3受体拮抗剂：d1地塞米松：d1-3阿瑞吡坦：d1-3中（30%-90%）5-HT3受体拮抗剂：d1地塞米松：d1（阿瑞吡坦：d1-3）*低（10%-30%）地塞米松：d1极低（<10%）按需用药预防由不同致吐风险药物所致呕吐的用药方案*仅用于接受蒽环类药物的患者 止吐药物化疗前单次用药剂量每天单次用药剂量5-HT3格拉司琼昂丹司琼口服：2mg静脉：1mg或0.01mg/kg口服：24mg静脉：8mg或0.15mg/kg地塞米松口服:12mg（与阿瑞吡坦联用）口服：20mg口服：8mg，d2,3阿瑞吡坦口服：125mg口服：80mg，d2,3预防由高致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案 止吐药物化疗前单次用药剂量每天单次用药剂量5-HT3格拉司琼昂丹司琼口服：2mg静脉：1mg或0.01mg/kg口服：16mg（8mg每日两次）静脉：8mg或0.15mg/kg地塞米松静脉：8mg口服:12mg（与阿瑞吡坦联用）口服：8mg，d2,3阿瑞吡坦*口服：125mg口服：80mg，d2,3预防由中致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案*仅用于接受蒽环类药物的患者 5.用药建议联合用药：根据最高致吐风险级别的化疗药給予止吐药。多日连续化疗：按照化疗药的致吐风险级别每天给予相应的止吐药。 二.迟发性呕吐（化疗24小时后发生的呕吐）1.导致迟发性呕吐的化疗药顺铂及其他2.预防迟发性呕吐的药物地塞米松2－4天，不会影响肾上腺及电解质，可作为预防顺铂迟发性呕吐的药物阿瑞吡坦能有效预防顺铂迟发性呕吐甲氧氯普胺和5-HT3受体拮抗剂口服甲氧氯普胺和地塞米松联合应用有效，而5-HT3受体拮抗剂的疗效存在争议。 3.迟发性呕吐的预防建议高致吐风险药：推荐地塞米松和阿瑞吡坦联合用药中致吐风险药：蒽环类药物，推荐单用阿瑞吡坦；其他药物，推荐单独应用地塞米松或5-HT3受体拮抗剂低和极低致吐风险药：不推荐常规应用止吐药预防迟发性呕吐 三.给予推荐的预防治疗后仍出现恶心和呕吐①对危险、止吐药、化疗药、肿瘤、合并症和其他药物因素等进行详细评估；②确定已给予了最佳的止吐治疗方案；③考虑在治疗方案中加入劳拉西泮（罗拉，苯二氮卓类，抗焦虑和镇静催眠）或阿普唑伦（佳静安定，苯二氮卓类）；④考虑静脉应用大剂量甲氧氯普胺替代5-HT3受体拮抗剂，或方案中加入多巴胺受体拮抗剂。