氯雷他定合成工艺研究进展

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1、万方数据·1292·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2013,44(12)氯雷他定合成工艺研究进展庄守群1,张广啦,医团1,王宏博1(1.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海200437;2.上海现代制药股份有限公司,上海200137)摘要:基于氯雷他定优异的临床表现,其合成一直受到国内外科研人员的广泛关注。主要经由两种重要中间体合成:(1-甲基一4一哌啶基)[3.[2一(3.氯苯基)乙基].2.吡啶基]一甲酮和8一氯一5,6一二氢-11H-

2、苯并[5,6]环庚烷并[1,2一b]吡啶一11一酮。本文以此为主线,综合并评价了氯雷他定的合成工艺。关键词:氯雷他定;抗组胺药;合成;综述中图分类号:R976文献标志码:A文章编号:1001.8255(2013)12.1292.08ProgressintheSynthesisofLoratadineZHUANGShouqunl,ZHANGGuan91”,匡亟亘圃1,WANGHongb01(,.StateKeyLab.ofNewDrugandPharmaceuticalProcess,ShanghailnstituteofPhar

3、maceuticalIndustry,ChinaStateInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437,"2.ShanghaiShyndecPharmaceuticalCo.,Ltd.Shanghai200137)AB.STRACT:Becauseoftheexcellentclinicalperformanceofloratadine.greatattentionshavebeenpaidtoitssynthesisbydomesticandoverseasresearche

4、r.Therearetwoimportantintermediates:(1-methyl-4一piperidinyl)-[3一[2-(3-chlorophenyl)ethyl]pyridine一2-y1]methanoneand8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine一11一one.inthesynthesisprocessofloratadine.Thispaperreviewsthesyntheticroutesoflorotadinebase

5、dontheseintermediates.KevWords:loratadine;antihistaminedrug;synthesis;review氯雷他定(10ratadine,1),化学名为4一(8.氯.5,6.二氢.11m苯并[5,6]环庚烷并[1,2一b]吡啶一11.亚基).1一哌啶羧酸乙酯,由美国Schering—Plough公司于1988年在比利时首次开发上市,是一种长效非镇静三环类抗组胺药u,2J。作为第二代抗组胺药的代表,1可竞争性抑制组胺H,受体,抑制组胺所引起的过敏症状,且无明显的抗胆碱和中枢抑制作用,临

6、床疗效好,使用安全,市场占有率较高‘3

7、。1主要有两种合成方法,其重要中间体分别是(1一甲基一4.哌啶基)[3一[2一(3.氯苯基)乙基]一2一吡啶基].甲酮(2)、8.氯一5,6.二氢.1lH-苯并[5,6].环庚烷并[1,2一b]吡啶一11.酮(3,以下简称三环酮)。1~3的结构式见图1。本文将以这两种中间体为收稿日期:2013.10-1l作者简介:庄守群(1988一),男,硕士研究生,专业方向:药物合Teh021.55514600x240E·mail:shouqun@126.com主线,综述并评价1的合成工艺。C02EtC

8、H3123图11~3的结构式1先构建2,再合成l文献¨‘2u提出用2.氰基一3.甲基吡啶(4)合成1的方法:4依次经Ritter反应、间氯苄氯缩合、POCl,回流、格氏反应及水解得2盐酸盐(2a),2a再通过环合(条件见表1)、yonBraun反应制得1(图2)。该路线使用超酸环合,温度易于控制,副反应相对较少,但TfOH相对昂贵,三氟甲磺酸盐后处理麻烦,超酸毒性较强,工业化需引进特殊昂贵设备。同时,7和格氏试剂的反应会生成约万方数据中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2013,44(1

9、2)30%的1,6一加成副产物2b;超酸环合时,会产生5,6一脱氢成烯的副产物,总收率降低,且增加了分离纯化的难度。另外,yonBraun反应会产生有毒气体氯甲烷,排放之前须化学分解,操作繁琐。文献旧引用4先与2一氨基.2一甲基一1.丙醇(9)环合得嗯唑啉环10

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