分子生物学-4癌症

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时间:2019-10-28

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1、CancerWhat’sthecancer?癌症多细胞器官性的疾病,这些器官的细胞生长异常,失去调节,并常伴有异常分化,形成瘤。在高等脊椎动物中及植物中都有发现。主要内容癌细胞的主要特征癌基因抑癌基因一、癌细胞的主要特征能无限增殖接触抑制现象丧失癌细胞间粘着性减弱normalcellscancerouscellsTheinvasionofnormaltissuebyagrowingtumor(inred)4.具有迁移性5.对生长因子需要量降低Whatisthemolecularbasisforcancerbiology?activatingoncogenesand/ori

2、nactivatingtumorsuppressors.二、癌基因(oncogens)accelerator(一)癌基因(Oncogens)Definition:具有致癌能力或致癌潜能的基因Discovery:1976,Rous肉瘤病毒中,分离出srcgene,这是人类第一次真正在基因水平上证实和肿瘤相关的基因。病毒癌基因(viraloncogene,v-onc):病毒所携带的致癌基因细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)或原癌基因(proto-oncogene):细胞中与病毒癌基因同源的基因。是一类广泛存在生物体中,高度保守的基因,其产物具有调控细胞

3、增生的重要功能,当其受某些因素的影响,能发生突变(活化)成为癌基因,导致细胞恶性转化。(二)细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)或原癌基因(proto-oncogene)(1)广泛存在于生物体。是未激活的癌基因,是人或动物细胞中的一类固有的正常基因。(2)高度保守,功能相似。(3)产物有重要功能。促进正常细胞生长、增殖、发育等。(4)正常成人组织中原癌基因的表达水平很低或不表达(5)在致癌因素作用下,可转化为癌基因,引起细胞癌变。原癌基因的特点Somaticmutationgeneratesatransformedcellbyconvertingap

4、roto-oncogenetoanoncogene.肿瘤细胞中原癌基因表达的特点某些原癌基因具有高水平的表达或过度表达原癌基因的表达程度和次序发生紊乱effectsofmutationsinoncogenes原癌基因是显性的!!Proto-oncogenesbecomeoncogenes,how?(三)原癌基因激活的分子机制MutationsincodingregionMutationsregulatoryregionChromosomerearrangementcausingbothActivationofaproto-oncogenetoanoncogene点突变LT

5、R插入基因重排缺失基因扩增Example:ras第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因(1982,TabinCJandReddyEP)。带有GTP的Ras是活性的,而内在的GTPase活性使GTP水解成GDP,而结合GDP的Ras则失活,GAP(GTP酶激活蛋白)以及SOS(鸟苷释放因子)可调节Ras蛋白活性。(1)点突变癌基因激活的机制:点突变Ras是GTP结合蛋白,传导生长因子受体信号。ras基因的点突变降低了GTPase活性,使其放大了对生长因子的反应,导致细胞过量生长。ras终产物是P21,是一种G蛋白GAP能激活P21的GTPase活性,使P21-GTP降解成P

6、21-GDP。正常细胞中,P21几乎全部与GDP结合点突变后,改变P21的构象,使GAP不能识别和激活GTPase活性,使P21处于活性状态。LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列。LTR结构中含有强的启动子序列。当病毒基因组整合到人的基因组中时,若LTR插入到原癌基因启动子区域或邻近处,可启动和促进基因转录,激活原癌基因的表达。(2)LTR插入(3)基因重排(4)缺失很多原癌基因5’端存在负调控序列,一旦该序列缺失或突变,则其抑制基因表达能力丧失。(5)基因扩增基因拷贝数增加,导致基因表达水平提高。(四)原癌基因编码信号传导中的组分生长因子,如sis,生长因子受体

7、,如fms、erbB,蛋白激酶及其它信号传导组分,如src、ras、raf,转录因子,如myc、fos、jun。表16-1一些原癌基因的功能原癌基因功能相关肿瘤sis生长因子Erwing网瘤erb-B受体酪氨酸激酶,EGF受体星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受体酪氨酸激酶,CSF-1受体髓性白血病rasG-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌src非受体酪氨酸激酶鲁斯氏肉瘤Abl-1非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK,丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤vav信号转导连接蛋白白血病myc转录因子Burkit

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