化学药品中杂质控制及测定方法--+李莉2010.3.18

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1、1化学药品中杂质控制及测定方法2010年3月李莉2内容提要一、杂质控制的方法二、杂质对照品的使用三、药品质量标准中杂质的命名四、复方制剂杂质控制3一、杂质控制的方法1、杂质的检测方法2、杂质限度的确定41、杂质的检测方法一般的物理或化学方法、光谱法、生物检定法、色谱法。检测方法需要做到专属、灵敏、准确、简捷。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证。单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。5HPLC法具有专属、灵敏、准确、简捷优点①峰面积归一法——

2、简便、快捷、重现（可产生较大误差）：全部出峰、完全分离、响应一致；各杂质响应因子不一定相同；杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内；仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素；在质量标准中采用有一定的局限性②不加校正因子的主成分自身对照法——可用于未知杂质（有一定误差）③加校正因子的主成分自身对照法——定量准确（已知杂质，定位）④杂质对照法——定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）62、杂质限度的确定完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度。通过系统、全面的研究，最终确定杂质限

3、度的基本原则是：尽可能的低，行得通的低。考虑的基本因素：杂质的特性（毒性、生物活性）；安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现；药品本身的稳定性；适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP控制）；检测方法的重现性。来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。具体国家标准参见杂质研究的技术指导原则中的规定。（报告限度、鉴定限度和质控限度）72、杂质限度的确定仿制药仿制已有国家标准（仿国外的也一样）的药品：在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首

4、选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与在研产品进行全面的质量对比。如果杂质谱一致根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准；如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值①应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内，②不能达到要求，则应做必要的安全性研究。8杂质研究具有阶段性杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药

5、品是安全的。随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据ICH中对原料药和制剂的杂质限度规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。9杂质控制的方法重点：①关注杂质检测方法的选择与验证。②注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。③确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的

6、稳定性。确定仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全性。10二、杂质对照品的使用贯穿研发整个过程，涵盖注册标准、统一标准和药典标准。质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高。在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一。1、色谱系统适用性试验需要，即分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足，既可以是已知的“有关物质”，也可以是与主成分或“已知杂质”结构相近的指示性物质。2、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.5～2.0）时，加校正因子自身对照法

7、怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。3、该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。4、杂质定位需要。11三、药品质量标准中杂质的命名1.存在需要：杂质检查HPLC法、TLC法和GC等各种色谱方法，过去采用主成分自身对照法，现在越来越多的标准中采用已知结构的化学。或用于系统适用性试验、或用于杂质定位、或用于外标法测定该杂质的含量。需要对药品标准中涉及到的结构已知的杂质进行命名。12三、药品质量标准中杂质的命名2、命名原则①通用名称，如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用名称，应直接采用该药品的通用名称（比如氯

8、乙酰左卡尼汀的一个已知杂质为左卡尼汀，在质量标准中该杂质名称即为“左卡尼汀”）②化学名称，一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比较简单，可根据《有机化学命名原则》直接采