原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所--胡昌勤

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1、原料药中杂质的控制与案例分析中国药品生物制品检定所胡昌勤杂质质控理念的变迁ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。纯度控制杂质控制杂质谱控制第一次飞跃第二次飞跃头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A，4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体

2、，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B杂质谱控制与杂质控制的区别？杂质谱控制的整体解决方案原料药杂质控制的相关法规Q3A：新原料药中的杂质Q3B：新药制剂中的杂质Q3C：残留溶剂化学药品杂质研究的技术指导原则对新原料药中的杂质如何进行阐述？化学方面分类与鉴定报告杂质的控制（检查项目、

3、限度）分析方法安全性方面对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质）的安全性评估杂质的分类有机杂质反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等无机杂质试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等残留溶剂常用的有69种基本术语Qualification(界定)：是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。Reportingthresho

4、ld或Reportinglevel(报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。Identifiedthreshold(鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。Qualificatedthreshold(界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。新药原料药的杂质限度最大日剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值≤2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)0.15%或1.0mg(取最小值)>2g0.03%0.05%0.05%（以原料药的响应因子计）如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？研究报告中对有机

5、杂质的基本要求对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成工艺中可能产生的副产物；根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关物质；根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产生的降解产物；根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂质的关键工艺。头孢噻肟钠（CefotaximeSodium）杂质的控制以头孢菌素C为起始物，先经化学或酶催化反应生成7-氨基头孢烯酸（7-ACA），然后

6、进行酰化反应生成头孢噻肟酸（CTAX），最后生成头孢噻肟钠（CTAX-Na）。头孢菌素的各种可能的降解反应类型-内酰胺环的降解氢化噻嗪环的双键异构（Δ-异构）3.6、7位氢的反向异构4.7位碳相连的侧链反应分子结构中7位碳侧链上有α-氨基的头孢菌素，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢来星、头孢克罗等药物，还可发生分子内亲核反应，生成哌嗪二酮衍生物的降解物具有苯苷氨酸侧链的-内酰胺抗生素可以降解为2-羟基-3-苯基吡嗪衍生物，这种化合物具有荧光特性，头孢克洛、氯碳头孢均会产生这种降解产物。5.发生在R

7、3取代基的反应当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。6.双键顺反式异构（E-异构）7.酯的水解8.聚合反应9.其它反应头孢曲松、头孢噻肟、头孢它啶、头孢地尼等有甲氧亚氨键的头孢菌素均会产生E-异构体，多数在光照的情况易发生此类反应。基于降解反应的杂质分析发生在头孢菌素R3取代基的降解反应当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分子内部环和，

8、此时生成的主要降解产物为内酯。杂质B、杂质E可以源于头孢噻肟的降解杂质谱分析头孢噻肟有关物质分子结构头孢噻肟钠的合成工艺由于起始物头孢菌素C含有DAO-CC、DA-CC和CC-LT等杂质，在半合成步骤中发生相同的反应，分别生成DAO-ACA、DA-ACA和ACA-LT，进而生成DAO-CTAX、DA-CTAX和CTAX-LT等杂质。杂质E可以源于起始原料杂质E可以源于合成中的任一中间过程杂质谱分析头孢噻肟有关物质