磷酸二酯酶参与认知与情绪调节的研究进展.pdf

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1、中国药理学与毒理学杂志2012年6月第26卷第3期ChinJPharmacolToxicol，Vol26，No3，Jun2012·357·磷酸二酯酶参与认知与情绪调节的研究进展陈玲，徐英，潘建春(1．温州医学院实验神经生物学研究所，浙江温州325035；2．DepartmentofBehavioralMedicine&Psychiatry，fVirginiaUniversity，Morgantown，26506，USA)摘要：磷酸二酯酶(PDE)催化水解cAMP和cGMP，是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一途径。PDE是一个多基因大家族酶，包含ll型不同家

2、族，它们的结构，分布以及调节方式对抑制剂的敏感性都不同。PDE选择性抑制剂可通过抑制cAMP或cGMP水解来调节学习记忆障碍等中枢神经系统疾病。因此，PDE被认为在中枢神经系统疾病的治疗上具有重要地位。本综述介绍目前PDE参与学习记忆障碍这一中枢神经系统疾病调节的研究进展，而且PDE作为中枢神经系统疾病的治疗靶点．研究其选择性抑制剂具有重要的意义。关键词：磷酸二酯酶；环磷酸腺苷；环磷酸鸟苷；第二信使；学习；记忆中图分类号：R964文献标志码：A文章编号：1000．3002(2012)03-0357436DoI：10．3867／j．issn．1000-3002

3、．2012．03．019cAMP和cGMP是细胞内神经递质和激素等的第二信制剂对小鼠具有抗抑郁作用。目前研究已经确定的是PDE4使，当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应后，使核具有抗抑郁作用。，而且它们在结构和机制方面都与经典苷酸环化酶激活cAMP和cGMP，传递并放大受体激活后的抗抑郁药物完全不同。伏隔核(nucleusaccumbens，NAc)对细胞内信号，从而调节细胞活动。它们在视觉，嗅觉，记忆，于奖赏系统应答起重要作用，并且在抑郁症的病理生理是一免疫反应和神经传递等生理过程中具有重要作用。而其本个重要的调节者，尤其是在抑郁症中观察到的快感消失(

4、兴身浓度的调节主要由第二信使的合成和水解的动态平衡来趣或乐趣的消失)。NAc的神经化学改变可以引起抑郁样或决定。磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDE)使第二信使者抗抑郁样行为。因此，在该区域高度表达的PDE可以参水解失活为5．单磷酸核苷(monophosphatenucleoside，与调节抑郁症的发生。5-AMP)，对调节环核苷酸信号通路和细胞信号转导过程起PDE家族基因的多态性和复杂表达方式对其不同亚型重要作用。的病理和生理机制提出了挑战。PDE能调节细胞内信号转PDE由21个基因编码组成，根据其对抑制剂敏感性和导通路，可能对神经精神

5、疾病或对其治疗具有重要意义。研氨基酸序列，分为11个家族(PDE1～11)，每个家族由若干究发现，PDE1，PDE2，PDE4，PDE5，PDE9，PDE10，PDE11个基因编码。根据不同底物，PDE4，PDE7，PDE8为cAMP抑制剂与认知、抑郁和焦虑产生的行为改变有关。本文将对特异性水解酶；PDE5，PDE6，PDE9为cGMP特异性水解酶；PDE多基因家族和特定PDE抑制剂通过细胞内信号通路对其他PDE则以这两种第二信使为底物，对cAMP和cGMP均情绪(如抑郁、焦虑和学习记忆)的作用做一个概述。可水解-2]。PDE也可按调节机制划分，如依赖cGM

6、P或Ca“／钙调蛋白调节，或者其氨基端调节区(如特定的蛋白结1PDE在脑内分布及PDE抑制剂对学习记忆等合位点，磷酸化位点及GAF结构域)。目前研究发现，由于中枢疾病的调节转录起始位点选择性和基因产物的选择性剪接，PDE基因转1．1PDE1录能产生超过100种不同的蛋白质-4]。PDE基因是一个超PDE1家族是一种双重底物酶，PDE1A和PDE1B水解基因家族，每一个家族具有不同的异构体和剪接变体，并且在同一种组织和细胞中可能有多种同工酶的表达，同一种亚cGMP能力远大于cAMP，但是PDE1C水解cAMP和cGMP能力相当。有文献报道，抑制PDE1通过上调

7、cGMP水平影型的酶可以在多种细胞组织中得到表达，由于它们在组织细响中枢神经系统功能，可引起大脑动脑扩张j。PDE1抑制胞中的不同表达和活化以及异构体之间的交互作用，使其对剂长春西汀(vinpocetine)能促进长时程效应增强J，增强树环状核苷的调节很复杂。突棘结构动力，改善厌恶记忆的提取。最近研究表明，长几乎所有的PDE均在脑内高度表达，这表明中枢神经春西汀能治疗链佐星(链脲霉素，streptozocin)诱导的大鼠在系统功能可能涉及PDE。早在20世纪7O年代就有报道水迷宫实验中目标区域的探索时间增加，说明它能改善记忆PDE可能参与调节抑郁症的发生。随

8、后又有研究表明，三环的巩固⋯。Filgueiras等