硫化氢在心力衰竭治疗中的作用机制及其研究进展.pdf

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1、塞旦医堂苤查生筮基第一一111833·综述．硫化氢在心力衰竭治疗中的作用机制及其研究进展木其尔段乐张兵近年来因治疗措施的改进有效降脏。而CSE主要表达于心脏、肝脏、血无关，而与心衰的严重程度相关．心低了急性心肌梗死患者的院内死亡率，管内皮及平滑肌细胞，是心血管系统中功能Ⅳ级患者的血清ICAM一1水平更从而使心力衰竭患病率逐年增高。传统H，S的主要来源[高。而NariS静脉单次给药可有效降低的药物治疗虽然能有效缓解心力衰竭3H2s在心力衰竭治疗中的作用机制心衰小鼠ICAM一1水平，推测H，S通的症状，但心力衰竭患者出院后再次人3

2、．1抑制心肌重构缺血诱发心衰的过核因子一KB(NF—KB)调控ICAM．1的院率及死亡率仍居高不下。作为体内第小鼠模型中，再灌注后连续给予7d的表达[。三类气体信号分子，硫化氢(hydrogenH2s供体Na2s可有效抑制心衰导致的3．3抗细胞凋亡H：s通过抑制细胞sulfide．H2S)被证实在体内具有广泛的左心室舒张末期及收缩末期容积增加，凋亡抑制心衰进程的作用在大量实验生物学效应．并在多种疾病状态中显示并抑制左室射血分数、左室缩短率的降中得到证实。Mishra等】币lJ用小鼠动静出极大的治疗性应用前景。研究显示低。提高左

3、心室功能，发挥心脏保护作脉瘘诱发慢性心衰模型，证实在小鼠饮H：S对实验动物心力衰竭具有广泛的治用。而心脏特异性硫氧还蛋白1(Trx1)用水中加入NariS可有效降低TUNEL疗作用。本文结合H2s治疗心衰研究的失活突变体小鼠心衰给予Na)S未能引阳性细胞率及胱氨酸天冬氨酸蛋白酶一最新进展，围绕其作用机制作一综述。起以上改变。临床研究中也证实急性3(caspase一3)活性。进一步的研究表明1心力衰竭的病理生理过程冠脉综合征及扩张性心肌病患者血清H2s的抗细胞凋亡作用可能依赖于蛋心力衰竭是各种心脏结构或功能中Trxl水平增高，并

4、与心衰严重程度白激酶C(PKC)的激活I11]。H2s通过激活性疾病导致心室充盈及(或)射血能力相关。这些提示H2S抑制心肌重构的作PKC蛋白家族，磷酸化p44／42，增加信受损而引起的一组综合征。其最基本的用可能与Trxl有关。更深入的研究揭号传导蛋白和转录激活物3(STAT一3)。改变是泵功能衰竭、心室重构、神经激示H2s治疗心衰时Trxl表达量增高的从而发挥抗凋亡作用，保护心肌[9]。带素调节异常及水盐代谢失衡。肾素一血同时，伴有磷酸化的凋亡信号调节激有caspase富集功能域的凋亡抑制因子管紧张素一醛固酮系统、交感神经

5、系统酶1(ASK．1)、p38丝裂素活化蛋白激酶(ARC)高度特异地表达于终末分化心兴奋性增高和多种内源性神经内分泌(p38MAPK)、Jun氨基末端激酶(JNK)肌组织，其磷酸化形式可抑制细胞凋激活参与心力衰竭的发生。研究证实心表达量降低及组蛋白脱乙酰基酶4亡。而NariS处理可显著促进磷酸化肌重构、炎症反应、细胞凋亡、氧化应(HDAC4)出核转运减少l5_。ASK．1能通ARC水平的提高，提示H2s通过加强激、血管密度降低及心肌纤维化在其中过调控JNK及p38MAPK蛋白活性调节ARC磷酸化抑制心肌细胞凋亡[i2]此发挥着

6、重要作用[。这些机制相互关联、不同原因引起的心室重构，而HDAC4外，研究证实H2s可作用于NF—KB的相互影响，共同参与心力衰竭的发生和则通过调节具有多向调节功能的活化P53亚单位，增强其与辅激活因子核糖进展。T细胞核因子(NFAT)的活性，抑制心体蛋白质3(RPS3)的结合能力，从而2H2s的体内代谢及分布肌的重构和肥大_6_。因此，H2s可能通过刺激抗凋亡基因的转录翻译_13]。局部心哺乳动物体内的H2S主要经由含上调Trxl的表达．抑制ASK．1一JNK／P38肌缺血模型中给予HS可降低因缺血硫氨基酸代谢生成。胱硫醚一

7、B一合成酶信号通路的激活，减少HDAC4的出核导致的磷酸化p38MAPK及JNK升高，(CBS)、胱硫醚一一裂解酶(CSE)及3一转运。最终缓解左心室重构。推测此通路也是H：s抑制细胞凋亡机巯基丙酮酸硫转移酶(3-MST)是合成3．2抗炎症反应H2s抑制多种促炎制之一[。H2S的3个关键酶。虽然这些酶在体内症因子的表达．从而缓解炎症反应．延3．4抗氧化应激氧化应激时心肌广泛分布，但具有组织特异性CBS主缓心衰的发展。研究显示正常心肌ROS产物增多，抗氧化防御系统破坏。要表达于脑、外周神经系统、肝脏、肾TNF．表达量很低，但在损

8、伤时有大量过量活性氧引起脂质过氧化、蛋白质变的TNF．合成．是导致心室扩张心衰性、基因表达异常，最终导致心肌损伤进展的重要过程。临床研究的结果显示甚至死亡。HS作为还原剂直接清除doi：10．39694．issn．1006—5725．2014．11．050心功能(NYHA)1