大剂量他汀类药物临床应用的理性思考

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1、大剂量他汀类药物临床应用的理性思考来源：中国医学论坛报  2013-07-25   C15循环赵水平胡大一近20年来，多项大规模临床试验的结果一致显示，他汀类药物在冠心病的一级和二级预防中，均能显著降低心血管事件（包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性卒中等）的危险。他汀类药物已成为防治动脉粥样性硬化性疾病最为重要的一类药物。这类药物对心血管的益处主要是来自于降低血脂，尤其是大幅度使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低。经皮冠状动脉介入（PCI）术前应用大剂量他汀类药物缺乏可靠证据随着研究不断深入，有人亦观察到他汀类药物还具有抗炎、抗血小板聚集、改善内皮细胞功能

2、、预防心肌损伤等“多效性”作用，并提出他汀类药物的多效性可能具有临床意义。在诸多的细胞和动物实验中，确实观察到他汀类药物具有多效性作用。然而，当人们针对下列情况开展临床研究时，如他汀类药物防治慢性心力衰竭、抗心律失常、延缓老年性心脏瓣膜病变、防治肾功能损伤等，均未能获得确切临床有益效果。2004年意大利学者首次观察到，PCI术前给予患者阿托伐他汀“预处理”可减少心肌损伤。并就“阿托伐他汀减少血管成形围术期心肌损伤（ARMYDA）”系列研究结果进行连续报道，随后，数项类似临床研究也相继发表，多数获得相似临床结果：PCI术前使用大剂量他汀类药物可以减少心肌损伤

3、和术后的心脏事件。由于这些研究均为小样本、单中心完成，所获结果的可靠度不大。为此，有学者对21项观察进行荟萃分析，结果显示，PCI术前应用他汀类药物使术后心肌梗死、心房颤动和死亡的发生率降低。采用了看似严格的纳入标准，选择13项随机对照研究结果进行分析，共计受试者3341例，其中1692例PCI术前接受高剂量他汀类药物，其余1649例不接受他汀类药物或仅接受小剂量他汀类药物。主要评估PCI围术期心肌梗死发生率[定义为PCI术后肌酸激酶同工酶（CK-MB）≥正常上限的3倍]，30d主要不良心脏事件（包括死亡+心肌梗死，靶血管血运重建）发生率。结果表明，与对照

4、组比较，高剂量他汀组PCI围术期心肌梗死发生危险降低44%（11.9%比7.0%），高剂量他汀组30d主要心脏事件发生危险降低44%（12.6%比7.4%）。由于该结果来源于荟萃分析，似可考虑将大剂量他汀类药物作为PCI术前常规治疗策略。针对这种所谓“常规治疗策略”，临床医生应有自己的理性思考。首先，我们索源文献，了解一下相关临床试验的设计及基本信息，就不难发现这类研究的局限性特别突出：①几乎所有报道的PCI围术期他汀类药物应用的临床研究都由单中心完成，既没有独立的安全数据管理委员会，也没有独立的统计分析小组；②虽然已有20余篇文献报道相关内容的研究，但每

5、项研究的观察人数都明显偏少，最大的样本量也只有数百例，且多项研究的观察对象仅数十例；③这类临床试验所采用的主要观察指标即PCI术后心肌损伤[定义为心肌损伤标志物CK-MB和（或）肌钙蛋白（cTnl）升高]发生率（30%~40%），在我们自己的临床实践中，PCI术后的心肌损伤发生率应没有如此之高。至于临床主要终点（全因死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、30d后血运重建、卒中）在PCI术后30d内则肯定不可能有报道的那么高；否则，PCI术就不可能像现在这种推广应用。在循证医学逐渐被人们接受的今天，对临床试验（观察）所获结果的可靠性、临床意义和证据的强度，都有

6、严格评定标准。显然，现有大剂量他汀类药物应用于PCI围术期的临床研究结果，尚不足以形成机制可信和可靠的证据，用以改变目前临床实践的策略，充其量也只能是为今后进行相关内容的大规模临床试验提供思路。胆固醇学说是他汀类药物临床获益证据和机制的基石普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗炎治疗（PROVE-IT）试验是第一项探索他汀类药物的非降脂作用的临床意义相关研究，然而结果则明确告诉我们，只有更大幅度地降低LDL-C值（平均降至1.67mmol/L），才能使心血管事件更进一步降低。治疗到新目标（TNT）研究结果提示，对于稳定性冠心病患者，大幅度降低胆固醇，即将LDL-C降

7、至1.80mmol/L，能够进一步减低心血管事件风险。积极降脂减少终点事件研究（IDEAL）的结果与已发表的他汀试验（尤其是强化降脂试验）的综合结果完全一致，再次证实将LDL-C降至更低，临床获益更大。SEARCH研究旨在评估针对高心血管事件风险的患者，进行强化他汀类药物治疗的有效性和安全性，共纳入12064例有心肌梗死病史的患者，平均随访6.7年，强化他汀治疗组（辛伐他汀80mg）比普通剂量治疗组（辛伐他汀20mg）LDL-C平均多降低0.35mmol/L，主要心血管事件上进一步减少6%，出血性卒中事件、血管源性或非血管源性死亡差异无统计学意义，该研究进

8、一步证明了强化降脂治疗的有效性。但是，大剂量他汀降脂组肌病的发生率