药物分子修饰核苷类化合物和新型核酸标记试剂合成及性能的研究

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1、摘要人类基因组计划的完成及后续功能基因组、结构基因组等计划的实施，为发现药物作用的新靶标等开辟了新的研究领域，以核酸结构为靶的药物设计已成为科学家热门的研究领域。在人们把注意力集中在寻找药物作用于基因新靶标的同时，我们从另一个角度提出一个新思路，利用基因的纳米尺寸等特殊性能，把药物分子接到基因中，期望基因能增强或控制药物分子性能，也利用药物分子的药效直接影响基因的性能，寻找能激活或抑制基因的药物分子，寻找能治疗基因疾病的特殊药物分子，依据药物拚合原理，也希望能得到具有药物活性的核苷类化合物。1．支载手性催化剂和叠氮基官能化的核苷类衍生物的合成研究。

2、由于手性合成具有重大的意义，我们拟开展生命领域的手性研究，把具有一定手性催化性能的功能分子引入核苷，然后采用DNA合成技术合成寡聚核苷酸，进而探讨它在生命环境中的手性催化性能。该研究方向为我们实验室首先提出，国内外还没有见报道。目前我们采用两种方法完成了核苷单体引入奎宁分子的合成工作：i)采用带有己二胺连接臂的奎宁分子与三唑修饰的尿苷进行亲核取代的方法将该类分子引入到了尿苷的碱基上。ii)采用丁二酸为连接臂DCC缩合的方法将该类分子引入到了尿苷、胞苷的5’位羟基上。我们还以二胺为连接臂采用i)的方法间接实现了核苷碱基的叠氮基官能化，为核苷衍生物的官

3、能基化进行了新的探索。2．核苷衍生物和核苷药物的研究开发，合成了多种核苷衍生物，并且将在下一步的工作中进行其药物活性的测试。我们首先把氨基酸进行了Trityl以及Fmoc的氨基端的保护，然后利用其具有反应活性的羧基与27，3’位羟基保护的尿苷、胞苷、肌苷以及腺苷的5’位的羟基在DCC／DMAP的作用下成酯得到了二十多种核苷类衍生物。由于希夫碱类化合物也具有潜在的药物活性，我们根据药物拚合原理，采用同样方法把具有较好平面性的蒽芳香基的希夫碱、药物分子芬不芬连接到了核苷上。对于阿斯匹林分子，我们采用在阿斯匹林分子的羧基上连接上了氨基己酸为连接臂，实现了

4、上述合成。由于具有一定刚性的核苷类衍生物在分子生物学上具有一定的应用，我们用己二酸、对苯二甲酸桥联了两个分子的核苷，使它具有一定的柔韧性和刚性。另外，我们还对肌苷用BAIB肥MPO氧化法实现了5’位羧基宫能化。．3．核酸光标记试剂的合成以及性质研究。合成了五种以螺环类光致变色化合物为识别基团的叠氮类光标记试剂。对两个螺环类光致变色化合物通过x线晶体衍射研究和探讨了结构和性质的关系，并且对它在光条件下的行为进行了分析和研究，探讨了光对这类化合物的影响和作用。核酸标记技术，是目前分子生物学研究的热门课题之一，而且作为重要i的研究手段，应用也越来越广泛。

5、我们成功的改变了以往化学发光标记试剂中的光化学识别基团，采用了螺环类光致变色化合物为光识别基团，并对其光致变色性质进行了研究。我们还进行了聚7,--醇支载该类光致变色化合物的合成和性质研究工作，发现支载产物具有较好的水溶性以及水溶液中光致褪色的良好性能，为光致变色材料的研究和应用作了新的尝试。我们还合成并表征了三种三苯胺类酰腙化合物，并通过x线晶体衍射分析了结构。关键词：核苷衍生物，药物分子，手性催化剂，光致变色性质，晶体结构ABSTRACTThecompletionoftheplanforgenomeofhumanbeingandsubseque

6、ntlytheplanforfunctionalands自ructl

7、ralgenomebeingcarriedoutfacilitatetostartthenewresearchcoveringtheareaofnewtargetsaffectedbymedicinemolecules．AndthedesignofmedicinemoleculeswhosetargetisDNAhasbeentheinterestsofmanyscientists．Currentlymanyscientistsfocusontheresearchforfindi

8、ngnewmoleculesthatshowinfluenceonDNA．HerewebeginOUrresearchonnewpointsofviewtosucceedindoingit．Weintroducedmedicinemoleculesandorganicmoleculeswithpotentialmedicineactivitytonaturalnucteosidesandthusnewnucleosidederivativescontainingbothnucleosidemoietyandmedicinemoleculemoiet

9、ywereobtained．Thenewnucleosidederivativesareexpectedtocontrol