温州汉坦病毒分子流行病学研究

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1、温州市汉坦病毒分子流行病学研究可行性研究报告一、立项的背景和意义据WHO统计，从1940年起，新发传染性疾病发生率一直持续上升。来自野生动物的新发人兽共患传染病的发生率也随着时间的推移而快速上升[1]。在1990-2000年的10年间发生的例数占过去60年总数的52%[1]。特别是2003年暴发的急性呼吸窘迫综合征（SARS）、近年来流行的高致病性禽流感（AIV）、2009年引起世界性大流行的甲型H1N1流感等疾病不但对人类健康、公共安全、农业生产，以及野生动物种群已产生巨大的破坏及威胁，而且随着环境、人类与动物行为的变化，以及病原体的快速进化，在可以预见的将来将面临巨大的挑战。至今已发

2、现至少有50多种病原体与啮齿类动物密切相关[2]。其中汉坦病毒（Hantavirus，HV）作为一种重要的新发传染病的病原体，在过去的三十多年中在国际上受到越来越多的关注[3-7]。汉坦病毒属于布尼亚病毒科的汉坦病毒属的单股负链RAN病毒[8]，在啮齿类与食虫类宿主动物中能产生持续性感染，也不影响其生长繁殖[6,7]，但人感染后能引起两种严重的疾病：肾综合征出血热（HFRS）和汉坦病毒肺综合征（HPS）[3]。在自然界中，包括汉坦病毒在内的大部分的病原体由于与宿主之间经过漫长的进化过程，宿主感染后不出现明显的临床症状，病原体能逃避宿主免疫系统的识别或攻击，产生持续性感染，且不影响宿主动物

3、的生长繁殖，终生带菌（毒）和排菌（毒）。病原体与宿主动物之间这种长期的生物群落现象（相互适应），也使得病原体随着宿主动物的进化而进化，即：共进化（co-evolution）或种共形成（co-speciation）[9-11]。研究表明大多数的汉坦病毒，某一种血清型/基因型的汉坦病毒分别由一种或几种密切相关的啮齿类或食虫类动物携带，由此汉坦病毒与宿主动物之间被认为是一个共进化或种共形成的过程（图1）[8,11-13]。也正由于汉坦病毒与宿主动物间的这种特殊的对应关系，宿主动物的分布决定了病毒的分布，以及HFRS及HPS的分布[3,6,11]。至今HFRS主要发现于欧亚大陆，而HPS还仅限于

4、美洲大陆。由于世界上啮齿类及食虫类动物种类繁多，汉坦病毒表现出极大的遗传多样性，并在区域分布上呈现出地理聚集现象[11,14,15]。19但汉坦病毒与宿主动物之间共进化关系并不十分严格，尤其是在同一生境下多个种属的小动物同时存在时，一种汉坦病毒能同时感染这些不同种属的鼠类[16]。不同型汉坦病毒在自然条件下也能发生基因重排[8]。尤其是在我国以及东亚地区流行广泛的汉城病毒（SEOV），除主要宿主褐家鼠外，也能在黄胸鼠、黑家鼠、罗赛鼠等鼠属的鼠种及小家鼠中流行传播[17,18]。最近在贵州进行的分子流行病学研究发现，当黑线姬鼠与褐家鼠在同一生境中同时生活时，汉滩病毒能感染褐家鼠，甚至能与褐

5、家鼠携带的汉城病毒发生基因重排[19]。这也是国际上首次报道不同型汉坦病毒在自然条件下能发生基因重排。近几年，国外学者在食虫目动物中相继发现了一些新的汉坦病毒[20]。对啮齿类动物是汉坦病毒唯一的自然宿主提出了挑战。研究发现食虫类动物与啮齿类动物分别携带的汉坦病毒在系统发生分析中并非形成各自的单元群[19,20]。在食虫类动物及啮齿类动物中发现的汉坦病毒也均存在着宿主溢出（spill-over）或宿主转换（host-switch）现象[11]。而食虫目动物携带的汉坦病毒与宿主间是否也存在共进化关系也有待于进一步研究。因而，最近Ramsden等提出汉坦病毒与宿主动物间可能不是共分化或种共形

6、成的关系[21]。这些新的研究发现不但意味着汉坦病毒可能具有更广泛的宿主动物，以及对不同种宿主动物间是否存在限制汉坦病毒跨种间传播的严格遗传性生物障碍提出了质疑。如果不同种宿主动物间对汉坦病毒感染的遗传性生物障碍较小或没有，那么不同种宿主动物占据不同的生态位可能对汉坦病毒与宿主间的对应关系就具有重要意义，地理隔断在汉坦病毒的遗传多样性与HFRS的地理分布上就具有更重要的作用。再加上汉坦病毒的基因组如其它RNA病毒一样具有较快的替换速率[21]，随着地理生态环境的变化，不同种宿主动物就可能在同一生态位并存出现，就极易形成汉坦病毒的跨种间传播（cross-speciestransmissio

7、n），甚至通过基因重组或重排等机制形成致病性更强的新型汉坦病毒。因此，汉坦病毒与宿主动物间这种进化关系是研究病原体与宿主动物关系的一个很好模型。19进一步揭示汉坦病毒与宿主动物间的进化关系不但具有十分重要的防病意义，也对研究自然疫源性病原体生物种的形成及其遗传多样性具有重要的生物学意义。在自然状态下，病原体一般以静息传播循环（silenttransmissioncycles）方式在宿主动物中传播流行，一旦影响啮齿类动物的地理生态环境