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上海交通大学遗传学

'上海交通大学遗传学'
Mitochondrial genic disorders定义:突变基因在线粒体DNA上, 其传递和表达完全不同于由核 基因突变引起的遗传病,而成 为一组独特的遗传病。一、线粒体和氧化磷酸化二、线粒体遗传学三、线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病 线粒体DNA 的特征1、线粒体的形态和功能(1)形态:线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器,呈粗线状或颗粒状。(2)功能:线粒体是细胞能量储存和供给的场所。细胞的“发电厂”。2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构位于细胞质内,被称为第25号染色体, M染色体,线粒体染色体。含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分 子。编码37种基因:13种肽链亚单位 的编码顺序,与氧化磷酸化呼吸链有 关;还编码与线粒体蛋白质合成有关 的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码 顺序。 线粒体DNA的结构线粒体基因组有 90 80 , 个 , 701 6569 bp 60 50编码37个基因 40 东部 30 西部 20 北部 10 0 第 第 第 第 一 二 三 四 季 季 季 季 度 度 度 度3、 nDNA和mtDNA的比较 核 DNA mt DNA存在部位 细胞核 细胞质形态 双螺旋 闭环双链碱基数(bp) 3.1 x 109 16 569编码基因数 3-3.5 万个 37 个基因拷贝数 单拷贝 成千上万间隔顺序 有 无突变频率 低 高(自身无修复机制) 一、线粒体和氧化磷酸化复合物 蛋白质种类 mtDNA直接合成的蛋白质 I 41 ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6 II 4 III 11 Cytb IV 13 CoxI, CoxII, CoxIII V 12 A6, A8 一、线粒体和氧化磷酸化mtDNA→13蛋白质 →氧化磷酸化(OXPHOS)核DNA →70蛋白质 ↗ 线粒体基因复制、转录、翻译+1000多种线粒体蛋白质→促进各种化合物跨线粒体膜转运 ↘ 促进脂肪酸和丙酮酸代谢=线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细 胞器 二、线粒体基因病遗传特点1、母系遗传(matrilinear inheritance)卵子与精子细胞核的结合是对等的, 但细胞质的结合是远远不对等的。 在绝大多数情况下,突变的线粒体 DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体 传给子代,通过父亲传递的极为罕 见。线粒体基因病系谱 遗传瓶颈(genetic bottle neck)随着卵母细胞的成熟,线粒体数量呈急剧 下降,由10万个减至不足100个的现象称 之为“遗传瓶颈”。其生物学意义可能 在于最大限度地降低携有突变基因的线 粒体传递给子代的可能性。2、数量概念一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体 DNA(mtDNA)分子。如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA 分子都为同一基因,此细胞可称之为纯 质(homoplasmy)。但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个 位点上同时存在正常基因和突变基因, 这就成为杂质(heteroplasmy) (1)一般说,突变的mtDNA的数 量超过一定限度时,会出现临床 症状。(阈值)(2)突变mtDNA所占比例似与临 床症状的表现程度相关。 三、线粒体基因病(一)线粒体基因病的特点1、母系遗传2、症状表现程度3、能量需求4、多系统受累 (二)线粒体基因病1、Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)临床症状:通常在成年期发病(20-25岁) (1)急性或亚急性眼球后神经炎 (2)急性发作后,视觉逐步衰退 (3)色觉障碍 (4)其他神经异常,如智力障碍 基因突变:遗传异质性涉及呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶 第1亚单位肽链的基因: MTND1*LHON4160T→C,约占50-75% (亮→脯) MTND1*LHON3460G→A,约占15-25% (丙→丝) MTND1*LHON3394T→C,约占15-25% (酪→组) (二)线粒体基因病2、Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayre syndrome)(眼肌麻痹、视网膜色素变性及心肌病综合征)临床症状:进行性眼外肌麻痹 视网膜色素层变性 心脏传导阻滞基因突变:A8和ND5间4977bp缺失,造成 ND3,ND4L,CoxIII,A6和5种tRNA编码 区缺失3、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征(myoclonus epilepsy with ragged-red fibers, MERRF)线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征:MERRFMELAS线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样 发作综合征(mitochondrial encephalo- myopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS)KSS临床症状: (1)粗糙红纤维 (2)虚弱 (3)乳酸酸中毒 (4)感觉神经性听觉丧失 (5)痴呆 (6)反复发生卒中样发作,头痛、呕吐MERRF:肌阵挛MELAS:反复卒中样发作,轻偏瘫、偏盲或皮质性盲伴有头痛、呕吐KSS:进行性眼外肌麻痹、 视网膜色素层 变性、 心脏传导阻滞基因突变:遗传异质性线粒体tRNALys基因突变:MTTK *MERRF 8344 A →GMTTK *MERRF 8356 T →C线粒体tRNALeu基因突变:MTTL1*MELAS 3243 T →C或A →G呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶第4 亚单位肽链的基因突变:MTND4*MELAS 11084A →G 四、核基因突变所致的线粒体 基因病与线粒体功能相关的细胞核基因 结构或功能的异常,势必导致不 同程度的线粒体功能障碍。? 线粒体蛋白质转运缺陷? 底物转运缺陷Mitochondrial genic disorders定义:突变基因在线粒体DNA上, 其传递和表达完全不同于由核 基因突变引起的遗传病,而成 为一组独特的遗传病。一、线粒体和氧化磷酸化二、线粒体遗传学三、线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病 线粒体DNA 的特征1、线粒体的形态和功能(1)形态:线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器,呈粗线状或颗粒状。(2)功能:线粒体是细胞能量储存和供给的场所。细胞的“发电厂”。2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构位于细胞质内,被称为第25号染色体, M染色体,线粒体染色体。含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分 子。编码37种基因:13种肽链亚单位 的编码顺序,与氧化磷酸化呼吸链有 关;还编码与线粒体蛋白质合成有关 的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码 顺序。 线粒体DNA的结构线粒体基因组有 90 80 , 个 , 701 6569 bp 60 50编码37个基因 40 东部 30 西部 20 北部 10 0 第 第 第 第 一 二 三 四 季 季 季 季 度 度 度 度3、 nDNA和mtDNA的比较 核 DNA mt DNA存在部位 细胞核 细胞质形态 双螺旋 闭环双链碱基数(bp) 3.1 x 109 16 569编码基因数 3-3.5 万个 37 个基因拷贝数 单拷贝 成千上万间隔顺序 有 无突变频率 低 高(自身无修复机制) 一、线粒体和氧化磷酸化复合物 蛋白质种类 mtDNA直接合成的蛋白质 I 41 ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6 II 4 III 11 Cytb IV 13 CoxI, CoxII, CoxIII V 12 A6, A8 一、线粒体和氧化磷酸化mtDNA→13蛋白质 →氧化磷酸化(OXPHOS)核DNA →70蛋白质 ↗ 线粒体基因复制、转录、翻译+1000多种线粒体蛋白质→促进各种化合物跨线粒体膜转运 ↘ 促进脂肪酸和丙酮酸代谢=线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细 胞器 二、线粒体基因病遗传特点1、母系遗传(matrilinear inheritance)卵子与精子细胞核的结合是对等的, 但细胞质的结合是远远不对等的。 在绝大多数情况下,突变的线粒体 DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体 传给子代,通过父亲传递的极为罕 见。线粒体基因病系谱 遗传瓶颈(genetic bottle neck)随着卵母细胞的成熟,线粒体数量呈急剧 下降,由10万个减至不足100个的现象称 之为“遗传瓶颈”。其生物学意义可能 在于最大限度地降低携有突变基因的线 粒体传递给子代的可能性。2、数量概念一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体 DNA(mtDNA)分子。如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA 分子都为同一基因,此细胞可称之为纯 质(homoplasmy)。但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个 位点上同时存在正常基因和突变基因, 这就成为杂质(heteroplasmy) (1)一般说,突变的mtDNA的数 量超过一定限度时,会出现临床 症状。(阈值)(2)突变mtDNA所占比例似与临 床症状的表现程度相关。 三、线粒体基因病(一)线粒体基因病的特点1、母系遗传2、症状表现程度3、能量需求4、多系统受累 (二)线粒体基因病1、Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)临床症状:通常在成年期发病(20-25岁) (1)急性或亚急性眼球后神经炎 (2)急性发作后,视觉逐步衰退 (3)色觉障碍 (4)其他神经异常,如智力障碍 基因突变:遗传异质性涉及呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶 第1亚单位肽链的基因: MTND1*LHON4160T→C,约占50-75% (亮→脯) MTND1*LHON3460G→A,约占15-25% (丙→丝) MTND1*LHON3394T→C,约占15-25% (酪→组) (二)线粒体基因病2、Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayre syndrome)(眼肌麻痹、视网膜色素变性及心肌病综合征)临床症状:进行性眼外肌麻痹 视网膜色素层变性 心脏传导阻滞基因突变:A8和ND5间4977bp缺失,造成 ND3,ND4L,CoxIII,A6和5种tRNA编码 区缺失3、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征(myoclonus epilepsy with ragged-red fibers, MERRF)线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征:MERRFMELAS线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样 发作综合征(mitochondrial encephalo- myopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS)KSS临床症状: (1)粗糙红纤维 (2)虚弱 (3)乳酸酸中毒 (4)感觉神经性听觉丧失 (5)痴呆 (6)反复发生卒中样发作,头痛、呕吐MERRF:肌阵挛MELAS:反复卒中样发作,轻偏瘫、偏盲或皮质性盲伴有头痛、呕吐KSS:进行性眼外肌麻痹、 视网膜色素层 变性、 心脏传导阻滞基因突变:遗传异质性线粒体tRNALys基因突变:MTTK *MERRF 8344 A →GMTTK *MERRF 8356 T →C线粒体tRNALeu基因突变:MTTL1*MELAS 3243 T →C或A →G呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶第4 亚单位肽链的基因突变:MTND4*MELAS 11084A →G 四、核基因突变所致的线粒体 基因病与线粒体功能相关的细胞核基因 结构或功能的异常,势必导致不 同程度的线粒体功能障碍。? 线粒体蛋白质转运缺陷? 底物转运缺陷Mitochondrial genic disorders定义:突变基因在线粒体DNA上, 其传递和表达完全不同于由核 基因突变引起的遗传病,而成 为一组独特的遗传病。一、线粒体和氧化磷酸化二、线粒体遗传学三、线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病 线粒体DNA 的特征1、线粒体的形态和功能(1)形态:线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器,呈粗线状或颗粒状。(2)功能:线粒体是细胞能量储存和供给的场所。细胞的“发电厂”。2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构位于细胞质内,被称为第25号染色体, M染色体,线粒体染色体。含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分 子。编码37种基因:13种肽链亚单位 的编码顺序,与氧化磷酸化呼吸链有 关;还编码与线粒体蛋白质合成有关 的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码 顺序。 线粒体DNA的结构线粒体基因组有 90 80 , 个 , 701 6569 bp 60 50编码37个基因 40 东部 30 西部 20 北部 10 0 第 第 第 第 一 二 三 四 季 季 季 季 度 度 度 度3、 nDNA和mtDNA的比较 核 DNA mt DNA存在部位 细胞核 细胞质形态 双螺旋 闭环双链碱基数(bp) 3.1 x 109 16 569编码基因数 3-3.5 万个 37 个基因拷贝数 单拷贝 成千上万间隔顺序 有 无突变频率 低 高(自身无修复机制) 一、线粒体和氧化磷酸化复合物 蛋白质种类 mtDNA直接合成的蛋白质 I 41 ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6 II 4 III 11 Cytb IV 13 CoxI, CoxII, CoxIII V 12 A6, A8 一、线粒体和氧化磷酸化mtDNA→13蛋白质 →氧化磷酸化(OXPHOS)核DNA →70蛋白质 ↗ 线粒体基因复制、转录、翻译+1000多种线粒体蛋白质→促进各种化合物跨线粒体膜转运 ↘ 促进脂肪酸和丙酮酸代谢=线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细 胞器 二、线粒体基因病遗传特点1、母系遗传(matrilinear inheritance)卵子与精子细胞核的结合是对等的, 但细胞质的结合是远远不对等的。 在绝大多数情况下,突变的线粒体 DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体 传给子代,通过父亲传递的极为罕 见。线粒体基因病系谱 遗传瓶颈(genetic bottle neck)随着卵母细胞的成熟,线粒体数量呈急剧 下降,由10万个减至不足100个的现象称 之为“遗传瓶颈”。其生物学意义可能 在于最大限度地降低携有突变基因的线 粒体传递给子代的可能性。2、数量概念一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体 DNA(mtDNA)分子。如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA 分子都为同一基因,此细胞可称之为纯 质(homoplasmy)。但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个 位点上同时存在正常基因和突变基因, 这就成为杂质(heteroplasmy) (1)一般说,突变的mtDNA的数 量超过一定限度时,会出现临床 症状。(阈值)(2)突变mtDNA所占比例似与临 床症状的表现程度相关。 三、线粒体基因病(一)线粒体基因病的特点1、母系遗传2、症状表现程度3、能量需求4、多系统受累 (二)线粒体基因病1、Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)临床症状:通常在成年期发病(20-25岁) (1)急性或亚急性眼球后神经炎 (2)急性发作后,视觉逐步衰退 (3)色觉障碍 (4)其他神经异常,如智力障碍 基因突变:遗传异质性涉及呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶 第1亚单位肽链的基因: MTND1*LHON4160T→C,约占50-75% (亮→脯) MTND1*LHON3460G→A,约占15-25% (丙→丝) MTND1*LHON3394T→C,约占15-25% (酪→组) (二)线粒体基因病2、Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayre syndrome)(眼肌麻痹、视网膜色素变性及心肌病综合征)临床症状:进行性眼外肌麻痹 视网膜色素层变性 心脏传导阻滞基因突变:A8和ND5间4977bp缺失,造成 ND3,ND4L,CoxIII,A6和5种tRNA编码 区缺失3、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征(myoclonus epilepsy with ragged-red fibers, MERRF)线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征:MERRFMELAS线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样 发作综合征(mitochondrial encephalo- myopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS)KSS临床症状: (1)粗糙红纤维 (2)虚弱 (3)乳酸酸中毒 (4)感觉神经性听觉丧失 (5)痴呆 (6)反复发生卒中样发作,头痛、呕吐MERRF:肌阵挛MELAS:反复卒中样发作,轻偏瘫、偏盲或皮质性盲伴有头痛、呕吐KSS:进行性眼外肌麻痹、 视网膜色素层 变性、 心脏传导阻滞基因突变:遗传异质性线粒体tRNALys基因突变:MTTK *MERRF 8344 A →GMTTK *MERRF 8356 T →C线粒体tRNALeu基因突变:MTTL1*MELAS 3243 T →C或A →G呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶第4 亚单位肽链的基因突变:MTND4*MELAS 11084A →G 四、核基因突变所致的线粒体 基因病与线粒体功能相关的细胞核基因 结构或功能的异常,势必导致不 同程度的线粒体功能障碍。? 线粒体蛋白质转运缺陷? 底物转运缺陷Mitochondrial genic disorders定义:突变基因在线粒体DNA上, 其传递和表达完全不同于由核 基因突变引起的遗传病,而成 为一组独特的遗传病。一、线粒体和氧化磷酸化二、线粒体遗传学三、线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病 线粒体DNA 的特征1、线粒体的形态和功能(1)形态:线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器,呈粗线状或颗粒状。(2)功能:线粒体是细胞能量储存和供给的场所。细胞的“发电厂”。2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构位于细胞质内,被称为第25号染色体, M染色体,线粒体染色体。含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分 子。编码37种基因:13种肽链亚单位 的编码顺序,与氧化磷酸化呼吸链有 关;还编码与线粒体蛋白质合成有关 的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码 顺序。 线粒体DNA的结构线粒体基因组有 90 80 , 个 , 701 6569 bp 60 50编码37个基因 40 东部 30 西部 20 北部 10 0 第 第 第 第 一 二 三 四 季 季 季 季 度 度 度 度3、 nDNA和mtDNA的比较 核 DNA mt DNA存在部位 细胞核 细胞质形态 双螺旋 闭环双链碱基数(bp) 3.1 x 109 16 569编码基因数 3-3.5 万个 37 个基因拷贝数 单拷贝 成千上万间隔顺序 有 无突变频率 低 高(自身无修复机制) 一、线粒体和氧化磷酸化复合物 蛋白质种类 mtDNA直接合成的蛋白质 I 41 ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6 II 4 III 11 Cytb IV 13 CoxI, CoxII, CoxIII V 12 A6, A8 一、线粒体和氧化磷酸化mtDNA→13蛋白质 →氧化磷酸化(OXPHOS)核DNA →70蛋白质 ↗ 线粒体基因复制、转录、翻译+1000多种线粒体蛋白质→促进各种化合物跨线粒体膜转运 ↘ 促进脂肪酸和丙酮酸代谢=线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细 胞器 二、线粒体基因病遗传特点1、母系遗传(matrilinear inheritance)卵子与精子细胞核的结合是对等的, 但细胞质的结合是远远不对等的。 在绝大多数情况下,突变的线粒体 DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体 传给子代,通过父亲传递的极为罕 见。线粒体基因病系谱 遗传瓶颈(genetic bottle neck)随着卵母细胞的成熟,线粒体数量呈急剧 下降,由10万个减至不足100个的现象称 之为“遗传瓶颈”。其生物学意义可能 在于最大限度地降低携有突变基因的线 粒体传递给子代的可能性。2、数量概念一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体 DNA(mtDNA)分子。如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA 分子都为同一基因,此细胞可称之为纯 质(homoplasmy)。但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个 位点上同时存在正常基因和突变基因, 这就成为杂质(heteroplasmy) (1)一般说,突变的mtDNA的数 量超过一定限度时,会出现临床 症状。(阈值)(2)突变mtDNA所占比例似与临 床症状的表现程度相关。 三、线粒体基因病(一)线粒体基因病的特点1、母系遗传2、症状表现程度3、能量需求4、多系统受累 (二)线粒体基因病1、Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)临床症状:通常在成年期发病(20-25岁) (1)急性或亚急性眼球后神经炎 (2)急性发作后,视觉逐步衰退 (3)色觉障碍 (4)其他神经异常,如智力障碍 基因突变:遗传异质性涉及呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶 第1亚单位肽链的基因: MTND1*LHON4160T→C,约占50-75% (亮→脯) MTND1
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