涂家生药用辅料收载分析

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中国药典2010年版二部附录药用辅料收载解析涂家生，中国药科大学教授国家药典委员会委员国家药品审评中心专家2010.4 中国药典附录《药用辅料》的解析主要内容前言2010年版中国药典收载药用辅料的过程展望1234 我国药用辅料现状一、前言药用辅料也称为赋形剂，诚如药物离不开剂型，制剂同样离不开辅料。目前，药物制剂正向以“定时、定量、定位”为目标的给药系统发展，新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。1、目前我国药用辅料的来源、生产、质量尚存在管理不理想的状况，药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。2、另一方面，尽管辅料被认为应该生理惰性、化学惰性，但有很多药物不良事件是与药用辅料有关的，例如1930年的磺胺酏剂事件和我国广东去年的“齐二药”事件，皆因利益驱使假冒辅料（economic-motivatedadulteration,EMA）二甘醇导致。3、很多辅料具有生物活性，或会改变药物的作用，例如三聚氰胺等。 据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表1为我国药用辅料的质量标准统计情况。表1我国药用辅料的质量标准统计情况标准品种数占总数的比例药典标准（2010年版）13224.31%部颁标准336.1%地方标准315.7%USP和EP标准275.0%国标、化工和企业标准34162.8%总计543可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。其它标准的材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有1500种辅料，大约50%已经收载于USP/NF，欧洲有药用辅料约3000种，在各种药典中收载也已经达到50%。因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义。 国际上药用辅料的管理防止EMA,确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（COA、GDP）；加强用户审计。新辅料、注射用辅料实行注册管理已有辅料DMF管理质量标准加强安全性和功能性指标的设置 为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善(爽滑)、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题儿童用制剂辅料的安全性应引起关注 丙二醇、甘油造假乙醇使用：6岁以下儿童<0.5%；6-12岁<5%；大于12岁儿童<10%花生油毒性：过敏，谨慎使用糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏山梨醇：可致腹泻乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用色素滥用：合成色素很多有毒，慎选防腐剂超量儿童用辅料常见问题 中国药典2010年版有关药用辅料的修、增订目标、原则目标：附录中增加药用辅料章节（以指导药用辅料的生产、应用、管理），正文增加药用辅料的收载（收载常用辅料）品种收载原则：国内有生产和药用注册批文，有使用；国内有生产、应用，无注册批文，有国家标准、化工标准、食品标准，外药典收载；外药典收载，国内应用前景大的新辅料；等 二、2010年版中国药典收载药用辅料的过程200多个候选品种药检所对其标准进行梳理、起草、复核召开专家会议，对上报品种逐一审评根据生产、使用、质量的成熟情况新增近40个品种收载这样2010年版药典共收载132个药用辅料！ 药用辅料具有一定的统一要求，因此，在发达国家的药典中有药用辅料通则，针对2005年版及之前中国药典缺乏药用辅料的通则，2010年版组织了药用辅料通则的增订工作，但因为第一次出现，暂定作为附录的一个章节，在适当时候修订后作为通则。2010年版中国药典中药用辅料正文尽可能增加了对辅料来源的叙述，对杂质的要求有所提高。 药用辅料的概念三、中国药典附录《药用辅料》解析2010年版中国药典首次在附录收载了药用辅料，和制药用水一样成为独立的章节，该增订符合国际发达国家药典的体例。药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料在《药品管理法》中的定义：除了主要药物活性成分以外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成分。国际药用辅料协会（IPEC）将辅料定义：药物制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分，它的作用包括：在药物制剂制备过程中有利于成品的加工；提高药物制剂的稳定性，生物利用度和病人的顺应性；有助于从外观上鉴别药物制剂；改善药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性。 “辅料”一词的来源辅料这个词汇来自于拉丁语excipiens,是动词excipere的现在分词，意为接受，结合，去除。在1957年，辅料被定义为“一种用作给药媒介的物质”，这说明辅料的作用仅仅是主药的一种惰性载体。在1974年，辅料被形容为“任何为了使药物达到合适的强度或形状而添加进入处方的惰性物质：一种载体”。1994年美国药典定义辅料是除有效成分外所有有意加入的成分，或者说是处方中除有效成分外的所有物质。副词“有意地”说明了辅料在现代药物剂型中必须起着多重作用，这些作用包括了保证药物稳定性、剂量的准确性、提高感官特性和病人顺应性等。现代制剂技术要求研究制剂中辅料的物理状态，以便药物生产和控制药品质量、保证药物生物利用度、提高药效和对药物的耐受限度。 Technology作为必需的赋形剂作为附加剂或填充剂药用辅料的作用例如片剂的粘合剂，乳剂的乳化剂，混悬剂的助悬剂，脂质体的磷脂，气雾剂的抛射剂等等，在药物制剂中是必需的，其在制剂中的存在是不可或缺的。原则上不改变药物剂型的性能，可以选择的余地较大，但要充分考虑填充剂对药物的影响，例如，乳糖是一个常用的填充剂，在片剂（特别可溶片中应用广泛，但糖类特别是乳糖、甘露醇可以和伯氨药物发生Millard反应，导致药物降解、变色），可以采用其他填充剂如甘露醇、微晶纤维素等替代；另外，着色剂作为旨在改善患者的顺应性的物质，在很多剂型中有广泛应用，同样一种颜色，可以采用天然色素、合成色素等，应根据用途选择色素。 例1：包衣的选择和材料的应用药物制剂包衣：糖衣、薄膜衣（有机溶剂和水分散）、压制包衣 糖衣传统包衣，逐渐被取代：使用的辅料蔗糖、滑石粉、石蜡等。. 薄膜包衣科学：安全、有效、功能强大。可用于片剂、胶囊、颗粒、微粉等。功能：隔离、定位释药包衣材料：聚合物（如隔离衣HPMC；丙烯酸树脂可以用于胃溶、肠溶；缓释包衣可以选择乙基纤维素、醋酸纤维素等等）、溶剂（水、有机溶剂）、增塑剂（如DEP、三醋酯等）、致孔剂、遮光剂（二氧化钛）、着色剂（如氧化铁色素和铝色素）等 薄膜衣应注意的问题1、有机溶剂：如使用，必须检查残留。生产应注意防火、防爆和劳动保护。2、聚合物和增塑剂：应注意有毒相关物质，如聚合物单体、以PEG为增塑剂时注意残留DEG等3、老化：研究不同的增塑条件下老化的条件 药用辅料对药物有效性、安全性的影响药用辅料可以影响药物的药效，例如，采用水溶性药用辅料聚乙二醇6000与灰黄霉素制备的固体分散体可以显著提高灰黄霉素的生物利用度和提高疗效。同样，药用辅料还可以改变药物的安全性，例如紫杉醇是一种重要的抗癌药，其注射剂含增溶剂聚氧乙烯蓖麻油，该表面活性剂可以通过增溶提高紫杉醇的溶解度，但也极大增加了药品的过敏性。因此，药用辅料的选择应充分考虑药品的安全性和有效性。药用辅料的安全性不仅来自其本身，还可能来自其供应链。以利益驱动的增加（Economic-motivatedadulteration,EMA）已经威胁药用辅料安全性，较为典型的是二甘醇假冒甘油、丙二醇、聚乙二醇引发的多国药物事件（表2）。 国家年事件美国1937磺胺酏剂–107人死亡南非1969用DEG调配镇静药–7人死亡意大利1985用DEG调配从澳大利亚的酒–死亡数不详印度1986用DEG勾兑药用甘油–14人死亡尼日利亚1990扑热息痛糖浆含DEG–40至200人死亡孟加拉国1990-2扑热息痛糖浆含DEG–339人死亡海地1995/6镇咳药含DEG–85人死亡中国2005齐二药事件–7人死亡巴拿马2006镇咳药和抗过敏糖浆含–46至365人死亡美国2006/7牙膏含DEG–未报道死亡巴拿马2007牙膏含DEG–未报道死亡尼日利亚2008/9牙科药中的丙二醇受DEG污染–84人死亡表2二甘醇（DEG）引发的药物（食物）事件 例2以环氧乙烷为起始原料的药用辅料1、包括多种溶剂（如乙二醇、甘油、PEG）、表面活性剂（如吐温、司盘系列）2、使用范围广、用量大3、应关注EMA,DEG残留等 例3：聚山梨酯80：四国药典质量标准和2010年版标准的比较 关注点：1、未收录供注射用标准；2、对安全性要求更高：环氧乙烷、二氧六环等3、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成4、注射用：增加细菌内毒素和无菌 药用辅料对药物稳定性的影响一般来说药物经包合，由于隔离了水分、氧气、光线，其稳定性可以得到提高。但是有时也可以降低药物的稳定性，例如固体制剂中药用辅料对稳药物稳定性产生影响的机制主要有以下几种（1）起表面催化作用；（2）改变了液层中的PH；（3）直接与药物产生相互作用处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也将产生影响，例如硬脂酸镁是一种常用的润滑剂，与阿司匹林共存时可加速阿司匹林的水解，其原因有两个：硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁，溶解度增加；硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用。有研究表明阿司匹林单独的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解。所以选用阿司匹林片的润滑剂时，就考虑到主药的稳定性，故而选用滑石粉或硬脂酸。因此，药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响。 药用辅料与性能相关的指标FRC原子、分子性质：分子组成、分子间作用力、分子量、分子大小、极性、真密度、离子强度、晶型等颗粒性质：颗粒形状、孔隙率、粒径及其分布；粉体学特性：比表面积、电荷、流动性、堆密度、粒密度、水分等 药用辅料功能相关指标取决于用途MCC：可以作为片剂的填充剂，以增加可压性；也可以作为挤出滚圆法的赋形剂；乳糖：可以作为片剂填充剂；胶囊的填充剂；干粉吸入剂填充剂；口崩片的填充剂 QbD：从辅料到处方设计质量源于设计是国际的共识可以使用软件：DesignExpert,JMP设计是序贯的：因素筛选试验、效应面设计、优化技术 影响因素筛选试验设计因素多：可以采用析因设计（比如24）、分式析因（如24-1）设计我国特有正交设计（如L934）和均匀设计国外流行Placket-Burman设计 例微丸泛制本例为一种湿法制粒、流化床滚动造粒的工艺的研究。筛选了滚动速度、喷雾水量、以及喷雾压力对微丸粒径及其分布的影响，采用了无重复的23析因设计法。微丸的制备工艺如下：取等量微晶纤维素和乳糖混匀后置于流化床中，开启流化床（进气口27±1°C、气压0.3-0.5巴）。喷入适量水，喷雾结束后继续在40oC下干燥15分钟。 实验因素及水平表因素-1+1A：滚动速度(rpm)10001400B：喷入水量（ml）12501750C：雾化压力（巴）1.53 DX表 效应-概率图 23析因设计的方差分析结果来源平方和自由度均方F值Prob>FModel1.025E+00661.708E+0052675.810.0148A79680.32179680.321248.030.0180B2.324E+00512.324E+0053639.400.0106C4032.0214032.0263.150.0797AB48578.45148578.45760.880.0231AC4.958E+00514.958E+0057765.820.0072BC1.646E+00511.646E+0052577.580.0125Residual63.84163.84CorTotal1.025E+0067 各效应系数的拟合结果及置信限因素系数估算值DF标准差95%CILow95%CIHighVIFIntercept731.4012.82695.50767.30A-A-99.8012.82-135.70-63.901.00B-B170.4312.82134.53206.321.00C-C-22.4512.82-58.3513.451.00AB77.9212.8242.03113.821.00AC248.9512.82213.05284.851.00BC143.4312.82107.53179.321.00 Plackett-Burman设计1946年提出，适合于N次试验研究K=N-1个变量的二水平分式析因设计，其中N为4的倍数。如果N是2的幂，这些设计就是前面的设计。一般N=4,8,12，16,20，24，28，36…. 1、N=4、8、12、16、20、24的Plackett-Burman设计可以将下表中的行作为第一行或列，第二行或列的产生是将前一行或列的第一个元素后移至最后，其它元素上移一格。N小于8意义不大N第一行（或列）4++-8+++-+--12++-+++---+-16++++-+-++--+---20++--++-+-+-+----++-24+++++-+-++--++--+-+---- 11因素12次试验可以考察11个因素，即数学模型： 挤出-滚圆法制备微丸产品应为圆形或椭圆形1mm数量级的光滑颗粒其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可以加入其它物料）其制备过程是先制备软材（Awetplasticmass），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超过3mm的条状物，最后在一个盘中快速滚圆因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、稀释剂、水量），也包括工艺因素（造粒时间、挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等） 挤出-滚圆法因素水平表因素单位低限中间值高限粘合剂用量X1%0.50.751水量X2%404550造粒时间X3分11.52滚圆加量X4公斤12.54滚圆速度X5转/分7509001100挤出速度X6转/分1537.560滚圆时间X7分23.55 Plackett-Burman设计编号X1X2X3X4X5X6X7Y%1---+-++55.92+---+-+51.73++---+-78.14-++---+61.95+-++---76.16-+-++--59.17--+-++-50.88+++++++62.1 结果处理通过对应的对照/8可以获得各项系数。 处理结果b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6方差分析表明：b1,b7有统计学意义，其余没有意义。可以采用中心对照法检验。如在中心点重复4次实验，其Y分别测定为64.3,67.9,66,63.8%。计算得平均值为65.5，标准差为1.86%，每个系数的标准差估算为1.86/80.5=0.66%。根据中心对照点的自由度为3，查t-检验临界值表得95%置信限为3.18,故各参数的临界值为0.66*3.18=2.09，因此，b1,b2,b5,b7有显著意义。本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，而不是为了发现产率的变化趋势。如果实验结果表明因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以用线性方程推导结果。本实验的中心对照点的均值为65.5与b0=62相比有显著差异，说明线性关系不显著，有弯曲。 效应面设计法1）优化的需要；2）进行模型方程模拟的需要；3）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；4）可以描绘效应面。处于第二阶段 常用响应面设计方法如何通过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法。序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化。分别按数学模型是线性或二次多项式而分 常用响应面设计方法必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度拟合一阶模型的设计析因设计单纯形设计拟合二阶模型的设计中心复合设计Box-Behnken设计 RSM设计的策略数学模型的推论：线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式RSM设计。实验范围：RSM设计的边界可以是球形、正方体或混合（圆柱体）的；RSM水平数：可以根据实际情况选择。 优化技术优化过程单效应（指标）优化多效应（指标）优化优化方法的选择：效应面图形、最速上升或下降法、单纯形优化 效应面的图形通常为二次多项式模型（conicfunctions）2因素模型可以是椭圆形或双曲线型所有方程均可以转化为： 多指标效应面分析对于效应面，可以直接通过图形分析获得优化。这种方法直观、易行。但如果因素多则不易进行。 1、2因素2反向指标的效应面通过俯视图(contour)交汇区获得。 线性模型：最速上升法或下降法沿着相应值有最大增量或减量的方向逐步移动的方法。例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高线为一系列平行线。最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线的途径。直至不增加。以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响应面，继而按最速上升法找出新的中心点。….. 最速上升（或下降）法步骤确定优化区域：x1（x1i，x1j）,…..xn（xni，xnj）将自变量范围规范在（-1，1）之间根据试验（如析因设计）结果确定线性模型假定x1=x2=…..=xn=0为原点或基点选取一个过程变量的步长△xj，通常以回归系数绝对值最大者计算其它自变量的步长：将规范变量转化为自然变量，进行实验 某药物毫微球包封率的优化已知在155F下蒸发35分钟，得到的包封率是40%。设首次优化区间为（150，160F）、（30，40分）自变量规范化：采用22析因设计（加5个中心对照点）通过中心对照点检验弯曲性，拟合一阶方程，对模型进行统计检验 表1首次析因设计试验结果 表2回归分析模型的方差分析 最速上升路线的确定以时间为基本步长△X1=1则△X2=(0.325/0.775)△X1=0.42 最速上升实验结果 可以看到最优点在85，175附近因此在[80，90]和[170，180]范围内再做一次22析因设计加5个中心点 第二次析因设计结果 第二次方差分析 单纯形优化双因素基本单纯形法如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为2。分别取值a1和a2作为试验的初点。记为A(a1,a2)。对其余两个点分别设为B和C，再设三角形的边长为a(步长)。那么B、C点就可以计算出来 图解a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDEo 假设AB、AC、BC间距均为，等边三角形可以算出B点为：B=(a1+p,a2+q)根据对称性可知：C=(a1+q,a2+p)可以根据等边三角形性质解得： 由A、B、C三点构成得单纯形称为初始单纯形首先在A、B、C三点下分别试验，得出三个响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点此处设A为坏点，去掉A点并取A的对称点D点作为新试验点，比较B、C、D三点响应值的好坏此处设C为坏点，去点C点，取其反点E，此时C、D、E三点又构成新的单纯形…………重复以上结果，最终达到优化试验的目的 新试验点的计算方法以初始单纯形A、B、C为例，设A为坏点，A应该去掉，求其反射点D，此时A(a1,a2)、B=(a1+p,a2+q)、C=(a1+q,a2+p)D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q)E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q)即：[新试验点]＝[留下各点之和]－[去掉点] 按给药途径分药用辅料的分类按来源分按作用和用途分123 药用辅料的分类——按来源按来源分类可分为天然物、半合成物和全合成物。辅料的来源很广泛：从动物（如乳糖，明胶，硬脂酸等）、植物（如淀粉，糊精，纤维素，精氨酸等）、矿物质（如磷酸钙，硅胶等）到合成物（如聚乙二醇、聚山梨酯80、聚维酮等）。药用辅料数在不同国家、地区的使用有较大的区别，欧盟据称有3000种、美国有1500种，我国约543种药用辅料用于制剂中。它们是不同种类的化合物，从简单分子（水）到复杂的天然产品，半合成产品或合成产品的混合物，大致可被分为三类。第一类为被认可的辅料：源于食品工业（通常被认为是安全的：美国FDA列入GRAS）或者应用于制药工中已经有相当长的时间；第二类：新辅料，包括通过对已证实或已用于食品或化妆品工业的辅料进行结构修饰得来的材料；第三类：为新化合物，它们从未被用于制药领域。 关注来源辅料往往是混合物：特别是天然产物合成和半合成辅料:关注其合成工艺 例4、倍他环糊精的来源两条工艺：（1）工艺流程：酶液+淀粉反应转化→一次结晶→离心分离→溶解水洗→二次结晶→离心分离→脱色→三次结晶→离心分离→干燥→粉碎→过筛→包装生产中没有使用一类有机溶剂生产中后三步工艺没有使用有机溶剂（2）工艺流程：木薯淀粉调浆→酶液化→酶络合反应→除去络合剂→脱色过滤→浓缩结晶→固液分离→干燥→灭菌→包装→检验出厂在生产过程中前工序的络合反应使用适量环己烷有机溶剂2010年版：本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4糖苷键结合的环状低聚糖。按干燥品计算，含(C6H10O5)7应为98．0%～102．0%。 药用辅料的分类——按作用与用途可分为溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等。目前，药典2010年版正文中收载类别一般未超过两类。 药用辅料的分类——按给药途径按给药途径分类可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。同一药用辅料可用于不同给药途径,且有不同的作用和用途。 高危制剂中药用辅料的关注点1、人体直接暴露：如注射、粘膜给药（如眼用、鼻用等）2、过敏性：油酸、某些表面活性剂、溶剂3、溶血性（静脉注射）：某些表面活性剂、溶剂4、刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下。有些无法恢复。例如某些防腐剂5、敏感物质应查找是否适用，如果加入应定量检查：FDAIIG、日本药用添加剂事典 药用辅料在生产、贮存和应用中应符合下列规定：生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响；与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响，且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。药用辅料的安全性应对人体无毒害作用，是指在制剂中的用量下，须进行安全性评估。近年来，越来越多的资料表明，药用辅料不是完全生理惰性的，具有一定的生理活性。药用辅料的安全性问题 食品添加剂作为药用辅料的接受问题由于大量食品规格的辅料可以用于制药工业，如何设定指标以决定是否接受经过正规审批的食品添加剂：由于FDA对食品添加剂均要进行化学、安全性、环境评价，故批准的食品添加剂可以作为药用辅料使用。但药厂应提供相应的使用依据。GRAS食品物质：1958年前已经作为食品添加剂的；经过FDA的GRAS审评的食品添加剂。 中国对于食品添加剂作药用辅料的问题食品添加剂很乱无严格审批制度，存在隐患量小、口服、外用等尚可注射剂不认可是否制订合理的标准是关键 例5食品规格与药用要求：琼脂GB1987-85(食品标准)：淀粉含量应符合规定；干燥失重<22%；灰分<5%；水不溶物<1%；吸水力应符合规定;砷<1ppm；重金属<40ppm 2010年版标准本品系自石花菜GelidiumamansiiLamx或其他数种红藻床植物中浸出并经脱水干燥的黏液质。【制法】取干海藻原料，经碱处理－水洗－酸处理－水洗－热水浸提－过滤－冷却凝胶－脱水－干燥等工艺制成线形或粉状琼脂成品。【性状】线形琼脂呈细长条状，类白色至淡黄色；半透明，表面皱缩，微有光泽，质轻软而韧，不易折断；完全干燥后，则脆而易碎；无臭。粉状琼脂为细颗粒状或鳞片状粉末，无色至淡黄色；用冷水装置，在显微镜下观察，为无色的不规则多角形黏液质碎片；无臭。本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨胀成胶块状；水溶液显中性反应。【鉴别】（1）取本品约1g，加水65ml，煮沸，不断搅拌使溶解，用热水补足蒸散的水分，放冷至32~39℃，即凝结成半透明有弹性的凝胶状物，热至85℃时复融化。（2）取本品（如为条状，应剪碎），浸入0.02mol/L碘溶液中，数分钟后，染成棕黑色，取出，加水浸渍后渐变紫色。（3）取本品约0.1g，加水20ml，加热使溶解；取4ml，加盐酸0.5ml，置水浴上加热30分钟，加入氢氧化钠试液3ml与碱性酒石酸铜试液6ml，置水浴加热中，即生成红色沉淀。【检查】淀粉取本品0.10g，加水100ml，煮沸溶解后，放冷，加碘试液2滴，不得显蓝色。干燥失重取本品（如为条状，应剪碎），在105℃干燥5小时，减失重量不得过20.0%（附录ⅧL）。 灰分取本品约1.0g，置炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化时，逐渐升高温度至650±25℃，使完全炭化并恒重，遗留灰分不得过5.0%。酸不溶性灰分取灰分项下的遗留灰分，在坩埚中加3mol/L盐酸溶液25ml，煮沸5分钟，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，滤渣连同滤纸移置同一坩埚中，缓慢升温，按灰分项下方法炽灼至恒重。遗留酸不溶性灰分的量不得过0.5％。水中不溶物取本品1.5g，置烧杯中，加水使成200ml，煮沸，边煮边搅拌，至琼脂完全溶解，趁热用105℃恒重的3号垂熔玻璃坩锅滤过，烧杯用热水分数次洗涤，滤过，滤渣在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过15mg（1%）。吸水力取本品5.0g，置100ml量筒中，加水使成100ml。搅匀，在25℃静置24小时，经湿润的玻璃棉滤入另一量筒中，滤液的总量不得过75ml。凝胶取本品1.0g，置烧杯中，加水100ml置水浴上加热至溶解，放冷至50℃，作为供试液，取供试液5ml加0.2mol/L重铬酸钾溶液和3mol/L盐酸溶液的混合溶液（4：1）2～3滴，不得出现黄色沉淀。砷盐取本品1.0g，加硫酸5ml充分润湿（可适当增加硫酸加入量，但不得超过10ml）,缓慢加热，控制加热温度不超过120℃，小心地逐滴加入30％过氧化氢溶液，终止加热，分次振摇使混合均匀，待反应平静后再次加热，重复上述实验，使过氧化氢量始终保持在稍过量状态，至混合物变成棕色或者黑色时，再加入少量的30％过氧化氢溶液，继续消化并逐渐地升高加热板的温度，直至三氧化二硫被完全蒸发掉，溶液变成无色或淡黄色；放冷，缓缓加入水10ml，混合，继续加热蒸发掉浓烟，重复数次至过氧化氢全部被除去；放冷，加水10ml，用水冲洗容器的边沿和内壁使成35ml，即得供试品溶液。移取标准砷溶液3.0ml（附录ⅧJ）同法处理，即得标准对照溶液。分别取上述两种溶液，依法检查（附录ⅧJ第二法），应符合规定（0.0003％）。重金属取本品0.5g，依法检查（附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之四十。【类别】药用辅料。【贮藏】密闭，在干燥处保存。 药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性；药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同，应根据实际情况在安全用量范围内确定用量，并根据临床用药要求制定相应的质量控制项目，质量标准的项目设置需重点考察安全性指标。药用辅料的质量标准 在制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。药用辅料质量标准的内容主要包括两部分：（1）与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性状、鉴别、检查、含量测定等项目；（2）影响制剂性能的功能性试验，如粘度等。根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。药用辅料的包装上应注明为“药用辅料”，且药用辅料的适用范围（给药途径）、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确。 常见药用辅料有关物质 Technology2010年版中国药典在药用辅料方面做了前所未有的改革，对于我国药用辅料的研究、生产、使用和管理具有重要意义。然而，本版药典在辅料的以下方面尚有待改进：四、展望1、附录中药用辅料GMP指南的增订。这样有助于药用辅料生产企业对药用辅料的生产建立其质量体系。2、附录中药用辅料流通质量管理规范（GDP）指南的增订。这样可以防止劣质辅料进入药品中。3、药用辅料的质量标准中药品功效相关性指标（FRCs）的设立。 ThankYou!