[医学]治疗慢性心功能不全的药物

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1、治疗慢性心功能不全的药物进展ProgressinDrugTherapeuticsofChronicCardiacDysfunction8/3/20211第一节概述一、CHF的病理生理机制和临床常用药物作用的环节一）N-内分泌变化和心肌重构图18/3/20212慢性心功能不全Cardiacglyco.InotropicsCO↓心室充盈压↑血管收缩Vasodilators水钠潴留Diuretics-Blocker交感N张力↑RAAS↑ACEIARBAldantagonist心脏重构8/3/202131.受体信号转导的变化-受体下调正常时CHF时心肌细胞膜:1受体为7

2、0－80％50％2、为20－30％50％（但反应性部分与G蛋白脱偶联）8/3/20214受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。治疗可考虑：受体剂－美托洛尔，卡维地洛拮抗过高的交感神经活性,上调1受体。心肌重构8/3/202152、Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem(RAAS)AngⅡ：强的血管收缩和促生长作用，与心脏的重构有关。AT1受体-促生长和促进纤维化作用AT2受体-抗肥厚或抗增值，但促进凋亡。AngⅡ的其他作用：↑N末梢释放NA，↑Ald的分泌等（图2）8/3/202163

3、.醛固酮(Aldosterone)水、钠潴留和排钾引起心肌和血管的纤维化其他：直接损伤心肌和血管;损伤压力感受器的功能;↑交感N的功能，↓副交感N;↓8/3/202174.心脏重构（Cardiacremodeling）定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。宏观：心室体积增大和心室形态的变化。8/3/20218与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力）交感神经激活(如1受体）AngⅡ醛固酮其他：内皮素、细胞因子、细胞凋亡、NO水平

4、↓和氧化应激等8/3/2021950-80年代：血液动力学异常80年代:神经内分泌变化还对心肌有直接损害90年代以后:心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。N-内分泌变化心肌重构加重心肌损伤和心功能N-内分泌变化恶性循环。调节心脏重构的药物：ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。8/3/202110（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）利钠肽（natriureticpeptides）心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）

5、：最初从猪的脑组织中分离获得，更多在心室形成C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。三者均被中性内肽酶所降解。8/3/202111内皮素（endothelin，ET）：ET-1细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6（胺、氨）细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征8/3/202112二、CHF药物治疗的发展史1.洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841年2.利尿药期。1920年代汞利尿剂50年代后期，噻嗪类利尿药3.血管扩张药期。20世纪70年代初4.新的正性肌力药期。20世纪70年代后期5．A

6、CE抑制药期。从1980年代后期开始基因治疗，干细胞治疗CHF8/3/202113三、CHF的治疗药物及其分类常用药物正在开发和评价中的药ACEI和ARBRenin抑制药-受体阻断药加压素拮抗药利尿药ET受体拮抗药强心苷中性内肽酶抑制药血管扩张药人重组B-型利钠肽醛固酮受体拮抗药代谢治疗正性肌力药辅酶Q10TNF拮抗药生长激素和生长激素释放肽8/3/202114第二节CommonlyUsedAgentsACEICONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用机制↓ACE；↓激肽酶（图2）8/3/202115血管紧张素原肾素非ACE途径AngI失活ACEACEI激

7、肽酶AngII缓激肽AT1受体拮抗药AT1受体AT2受体缓激肽R血管收缩相反促进NO和交感N激活促凋亡PGI2生成Ald释放重构扩血管，抗AngII8/3/202116（二）ACEI治疗CHF的临床效果和评价基石，是CHF标准治疗的主要药物降低心室重构的发生率;提高生存率;提高运动耐力;提高生活质量。8/3/202117欧洲心脏病学会:治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。1999年在美国治疗慢性CHF的指南:所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用ACEI。8/3/202118（三）药物及剂量在CHF时，高剂量的ACEI比