《肿瘤基因治疗》ppt课件

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1、肿瘤的基因治疗一.基因与肿瘤与遗传疾病不同,与肿瘤相关的基因突变大多是获得的、多发的,并且在很大程度上尚未被清楚地认识,与肿瘤发生直接相关的基因包括癌基因及肿瘤抑癌基因。(一)、癌基因近年来的研究表明,癌基因是正常细胞生长和发育的必要成分。在进化过程中,这些癌基因从真菌到人类保持高度的保守性。在生理条件下,这些基因被称为原癌基因。原癌基因蛋白产物在细胞的生长与发育的信号传递过程中发挥重要作用。这种作用一旦失控,常常使细胞走向恶性转化。在100余种已被确定的原癌基因中,只有一小部分被证明与人类肿瘤的形

2、成密切相关。一些常见的癌基因及其相关的人类肿瘤功能癌基因相关的人类肿瘤生长因子HST胃癌生长因子受体NEU/ERB-B2乳腺癌、卵巢癌、胃癌ERB-B乳腺癌、神经系肿瘤信号传导蛋白Ha-RAS膀胱癌Ki-RAS肺癌、结肠癌N-RAS白血病蛋白RAF胃癌ABL白血病/淋巴瘤转录因之Myc淋巴瘤、多种癌症L-Myc小细胞肺癌膜蛋白MAS乳腺癌BCL-2滤泡型、未分化的淋巴瘤这些原癌基因一经异常激活,常常导致细胞的恶变,其作用机制如下:1.过量的生长因子可导致细胞的增殖失控。2.过多的或异常的生长因子受体

3、可以持续地处于激活状态,甚至不需要与相关的生长因子结合。3.异常的蛋白激酶会扰乱细胞的正常调控。4.过多的或异常的转录因子可导致基因的异常转录,从而刺激细胞的异常生长与复制。癌基因与人类肿瘤目前已鉴定出许多与肿瘤细胞相关的癌基因,进一步研究癌基因在肿瘤中的作用。(1)Ras基因变异与肿瘤研究表明,约10%~15%的肿瘤至少有三种Ras,因中一种的点突变,其中K-Ras基因更易称为突变的基因。K-Ras基因点突变集中在第12位氨基酸残基,少数病理中也有第13位及第61位点突变。约50%结肠癌、70%~

4、90%胰腺癌、30%的肺癌均有Ras点突变。在正常细胞中,每一种Ras基因都分别编码一种鸟苷酸结合蛋白。Ras蛋白在细胞增殖分化信号从激活的跨膜受体传递到下游蛋白激酶的过程中起作用。其结果导致Ras蛋白与GTP(三磷酸鸟苷)的持续结合具有促进细胞增殖作用。研究表明,采用针对Ras基因的变异将Ras基因的功能失活,可抑制肿瘤的恶性生长,进一步证明纠正突变型Ras引起的信号传导通路的异常可能是一条控制肿瘤细胞恶性化增殖的有效途径。(2)Myc基因变异与肿瘤Myc基因是一种癌基因。通过染色体易位而活化,通

5、常通过第8号染色体与第14号染色体间易位,破坏Myc基因的调控,在某些肿瘤细胞中Myc基因还受DNA扩增的影响。Myc基因在细胞生长调控中具有重要作用,一旦发生突变,导致细胞恶性增殖。此外:Nen基因变异与卵巢癌、乳腺癌及胃癌等,c-Met基因变异与胃粘膜病变,Bcl-2基因与细胞凋亡等都是研究热点。(3)端粒酶端粒是真核细胞线形染色体末端由段粒DNA和端粒蛋白质构成的一种特殊结构。人的端粒DNA序列由5‘向3’方向的(TTAGGG)n重复串联组成。正常情况下,随着细胞分裂,端粒的进行性缩短并诱发一

6、系列分子事件,最终导致细胞凋亡。端粒酶是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶,以自身RNA为模板合成端粒DNA并整合到染色体末端,使染色体延长,从而延长细胞的寿命甚至是细胞永生化。绝大多数正常体细胞端粒酶为阴性,普遍认为端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生与发展密切相关。端粒酶的活化涉及一系列基因的表达和调控的变化,从而导致细胞增殖分化的异常。癌基因与肿瘤的预防诊断和治疗(1)环境致病因素抑癌基因变异的积累目前认为,任何一种肿瘤都与一种致病微生物相关,并往往伴某一类型的慢性炎症。去除致病因素,阻断细胞癌变是预防肿

7、瘤发生的关键。如早期发现RNA病毒通过影响宿主细胞的基因而与肿瘤发生相关,煤焦油中的化学物质作用于DNA引起细胞癌变及诱发肿瘤。这些被确定为细胞癌变的重要因素。同时多种肿瘤具有家族聚集现象,因此遗传易感性是另一个致癌因素。在这些因素作用下,癌基因发生突变等导致肿瘤发生。说明肿瘤的发生发展是全身代谢障碍性导致的疾病。肿瘤的发生与发展是多基因以多种形式变异积累的病变过程,任何一个单基因都不能从基因水平阐明肿瘤发病的分子机制。(2)细胞癌变的分子模型与肿瘤相关基因的鉴定以胃癌研究为例:胃粘膜慢性病变不同阶

8、段中某些肿瘤相关基因变异方式、频率给与病变演化关系。根据对处在不同阶段的胃粘膜组织的分析(正常胃粘膜、浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生、胃癌),初步确定在胃癌中检出高频率的基因变异,包括癌基因的扩增、重排、点突变、过量表达。抑癌基因缺失、点突变、过量表达和基因甲基化改变,此外,在胃粘膜病变异型性增生和肠上皮化生中也检测到p53和Ras基因的点突变及基因Met、ErbB2、Akt2过量表达。研究表明,基因过量表达多发生在细胞癌变的起始阶段,基因点突变可能

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