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1、环孢素肾毒性的理性思考新山地明®:平衡的选择目录什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益>风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用环孢素肾毒性:历史Calne等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖抗原提呈细胞T辅助细胞CD4供体HLAIL-1IL-2T辅助细胞CD4T辅助细胞CD8IL-2受体IL-2
2、受体IL-4,5,6受体IL-4,5,6CD4CD8B细胞B细胞CD4CD8B细胞补体激活肾脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫IL-21)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-22)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandP
3、ractice.3rded1988:285-317环孢素肾毒性机制环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关环孢素亲合素环孢素＋钙调神经蛋白活性－活化T细胞核因子(NFAT)去磷酸化转录因子进入细胞核活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素γ、肿瘤坏死因子等等－－－免疫抑制疗效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)环孢素还可以影响其他基因的转录，例如NO合成酶、TGF-ß、内皮素1等等，导致其肾毒性环孢素肾毒性概述特征改变肾小动脉改变，尤其是
4、入球小动脉肾小管间质改变分类急性毒性慢性毒性TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138S环孢素肾毒性组织学改变急性肾毒性功能性无结构改变肾小管毒性肾小管空泡改变肾小动脉毒性肾小动脉平滑肌细胞凋亡、早期透明样变慢性肾毒性肾小管间质纤维化肾小管纤维化和萎缩慢性肾小动脉病变透明样组织代替小动脉平滑肌www.Gpnotebook.com目录什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益>风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用在肾毒性和免疫抑制疗效
5、之间:如何权衡?肾毒性免疫抑制功效的收益?环孢素的收益:器官移植领域环孢素诞生后器官移植存活率提高20-30%全球超过50万器官移植患者依靠环孢素健康生活环孢素的收益:器官移植领域罗马LaSapienza大学肾移植存活率：环孢素前时代vs.环孢素后时代环孢素显著提高肾移植患者存活率P<0.05TransplantationProceedings,36(Suppl2S),158S162S(2004)生存率(%)环孢素的收益:其他领域环孢素治疗各型肾病综合征,实现安全性和疗效的完美平衡有效使蛋白尿得到缓解，并长期维持缓解肾毒性危险很低
6、研究环孢素n环孢素疗效肾病综合征缓解率％肾功能肾间质纤维化Ghiggeri,20045536%疗效持续81个月↓ESRF%肾功能无进行性恶化未发生*Cattran,19992626周：70%104周：40%4年时，ESRF危险↓70%－Alexopoulos2006初始治疗5185%肾功能无进行性恶化－维持治疗26全部患者均保持缓解肾功能无进行性恶化－Cattran,20012826周：75%78周：40%肾功能无进行性恶化－Matsumoto200412-CsA12-CsA/PMT75%100%肾功能无进行性恶化未发生**Hus
7、seini2005117儿童87%肾功能无进行性恶化4.4%#免疫抑制剂安全性比较:环孢素vs.环磷酰胺Immunosuppressiveagentsinchildhoodnephroticsyndrome:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials免疫抑制剂治疗儿童肾病综合征:随机、对照临床研究荟萃分析KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927研究设计17项随机对照研究(1966-1999)631例儿童肾病综合征患者涉及免疫抑制剂环磷酰胺苯
8、丁酸氮芥环孢素KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927肾毒性并不是环孢素常见的不良反应环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛患者比例(%)KidneyInternational,Vol.59(200
