胰岛素类似物的分子安全性

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1、胰岛素类似物的分子安全性为什么要研发胰岛素类似物？皮下注射人胰岛素的时间－作用曲线不能匹配生理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要胰岛素的氨基酸序列Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与受体结合的残基修饰胰岛素以保留结构-功能特性X10赖谷胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素赖谷胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素设计类似物的目标有效性动力学安全性保持或改善改善或保持安全性：关键领域分子安全性促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样代谢安全性低血糖的风险必须等于或低于

2、人胰岛素胰岛素胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）IGF-I受体分子安全性是由什么决定的？HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9人胰岛素门冬胰岛素AspB10解离缓慢解离快速促有丝分裂能力弱促有丝分裂能力强从胰岛素受体的缓慢解离增强了促有丝分裂能力促有丝分裂/代谢活性比值分离速率常数(Kd)%体外与细胞增殖相关的IGF-1R高亲和力Humaninsulin0.60.40.20.0–0.2–0.4–0.6Log(relativecellproliferationpotency)

3、Log(relativeIGF-1Raffinity)人胰岛素–0.4–0.20.00.20.40.60.8Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:935–48,0.8log(相对细胞增殖能力）log（相对IGF-1R亲和力）在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度胰岛素代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）分子安全性是由什么决定的？胰岛素受体IGF-I受体X10的教训：单个氨基酸替代的效应胰岛素受体亲和力：增加2倍IGF-1受体亲和力：增加6倍致有丝分裂

4、强度：增加10倍在雌性SD大鼠的52周研究中呈剂量依赖性致肿瘤作用DideriksenLHetal.Diabetes41(Suppl1):143A,1992sA1B1A21B30sssssDX10诺和诺德研发类似物安全性的策略所有研发的候选胰岛素类似物必须显示：低IGF-1受体亲和力从胰岛素受体迅速解离平衡IGF-1受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素胰岛素类似物的比较IGF-1受体亲和力胰岛素受体解离速率促有丝分裂能力人胰岛素=100=100=100X1058714975门冬胰岛素818158赖脯胰岛素15610066甘精胰岛素6411527

5、83地特胰岛素1620411KurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999FDA专家意见－甘精胰岛素很多体外细胞系的研究…显示HOE901[甘精胰岛素]与人胰岛素产品相比与IGF-1受体的亲和力增高4－8倍。在骨肉瘤细胞中应用TdR掺入法分析显示HOE901的促有丝分裂活性比人胰岛素增高3－5倍…这些体外研究的发现与人类临床应用之间的显著性和相关性有待研究美国FDA对甘精胰岛素的药理学和毒理学回顾，2000年FDA专家意见－地特胰岛素地特胰岛素与结构相关的IGF-1受体的结合亲和力低，和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特

6、胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与IGF-1受体亲和力的比例上大致相近。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约10倍。美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年甘精胰岛素可能与癌症相关?!2009年6月EASD：甘精胰岛素和癌症相关性研究德国研究1（127,031例患者）中，甘精胰岛素呈剂量依赖性地与癌症风险增加相关，与人胰岛素相比在每日剂量50U时，相对风险（RR）显著增加至1.31（95％可信区间1.20-1.42）。日剂量更高时，与人胰岛素相比相对风险进一步增加。瑞典研究2（114,841例患者）证实了上述研究的结论，甘精胰岛素与

7、其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为1.99（95％可信区间1.31-3.03），但是对于其它类型的肿瘤没有发现显著联系。苏格兰研究3（49,197例患者）显示，在单独应用甘精胰岛素的患者，甘精胰岛素与其它胰岛素相比所有癌症的风险有轻微显著增加，但是作者将这种小幅度增加归因为人群的分配偏倚。英国研究4（62,809例患者）没有证实甘精胰岛素与其它胰岛素相比与癌症风险增加相关，但是显示了二甲双胍在癌症发生过程中的保护作用。1.Hemkensetal.Diabetologia.2009;52(9):1732-44.2.Jonassonetal.Diabetol

8、ogia.2009;52(9):1745-54.3.Colhounetal.Diabetolo