《生物技术制药》ppt课件

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1、第八章微生物制药本章主要内容第一节微生物药物的产生菌第二节微生物药物产生菌的获得第三节微生物药物的生物合成第一节微生物药物的产生菌微生物产生的药物以抗生素为主，还有氨基酸、酶类和维生素类等多种药物。自从抗生素应用于临床以来，已报道的抗生素已有一万种左右，每年以百计增加，已应用于临床的抗生素有一百多种，在人类治疗和预防疾病方面作出了巨大的贡献。主要应用于抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗原虫和抗动植物病毒等方面。抗生素在临床应用中面临的问题细菌耐药性逐年增加，疗效逐渐下降甚至无效，导致了治疗感染性疾病中的严重问题，通过新抗

2、筛选来解决现在面临的情况。在筛选过程中要考虑两方面的问题：一是代谢产物的产生，尽可能发现新抗及产生菌；二是代谢产物的活性检测要有灵敏的检测方法和手段。新微生物药物的筛选过程药物的产生菌细菌；放线菌（目前发现的10000种左右的活性物质中有2／3是由放线菌产生的）;丝状真菌。细菌，临床应用的由细菌产生的有价值的抗生素并不多，多为多肽类药物。杆菌肽、粘菌素、多粘菌素。青霉素、头孢菌素、灰黄霉素。青霉素，β－内酰胺类抗生素，抑制细胞壁的合成，作用于转肽酶和羧肽酶。灰黄霉素抑制真菌的生长，使细胞停止分裂。放线菌产生的药

3、物主要是抗菌药，其次是抗肿瘤药（1）氨基糖苷类抗生素，临床应用较多广谱抗细菌，作用机制是抑制细菌蛋白质的合成。链霉素、卡那霉素、庆大霉素。（2）四环类抗生素，广谱抗细菌，抑制蛋白质的合成，与30s小亚基结合，抑制氨酰tRNA与核糖体A的结合，阻断肽链延长。四环素、金霉素、土霉素。（3）大环内酯类抗生素，抗革兰氏阳性细菌，支原体和衣原体。与50s大亚基结合，抑制转肽反应，阻断蛋白质的合成。红霉素、螺旋霉素。（4）紫霉素类抗生素，抗革兰氏阳性和阴性细菌，结核杆菌，与30s和50s亚基结合，抑制蛋白质合成的起始反应和

4、肽链延长中肽基tRNA的转移。如紫霉素、结核放线菌素。（5）糖肽类抗生素，抗革兰氏阳性细菌和金黄色葡萄球菌，抑制细胞壁粘肽的合成。如万古霉素。（6）多烯类抗生素,作用于真菌，与细胞膜中的固醇结合，膜受损，胞内的一些物质钾离子、氨基酸和核苷酸外漏，影响正常代谢，细胞死亡。两性霉素、制霉菌素。（7）其他—利福霉素（抑制RNA聚合酶从而抑制转录）、氯霉素（抑制蛋白质的合成）、磷霉素（抑制肽聚糖前体的形成）。第二节微生物药物产生菌的获得一、利用微生物生产药物的优越性微生物分布广，种类多，易变异，次级代谢产物多样性和新颖

5、性—微生物是具有潜在治疗效用的新结构化合物的无穷源泉。利用微生物生产药物采集样品——分离微生物——发酵——活性物质筛选——活性物质的分离纯化和鉴别——临床前药理、临床试验——开发研究二、微生物的来源土壤，海洋，河，湖，极端环境和枯树叶，堆肥。三、土壤微生物的分离（一）、采集样品不同来源的土壤中，微生物的种类和数量有很大的差异，含有机氮较多的中性土中，放线菌和细菌较多。含有机氮较少的酸性土中，真菌较多。0－40厘米深处土壤中微生物的垂直分布：真菌，地表0－0.3米；放线菌和细菌，0－1米，80％在0－10厘米。采

6、样，5厘米以下，未开垦土地为佳，不同地理和生态环境，不同植被或不同质土壤对放线菌的种类，数量影响较大，南方放线菌种类比北方多，适宜季节为春秋季。（二）、分离1、样品的处理温度：40－100度，高温处理，得到不同种类放线菌。化学试剂：SDS－酵母浸膏，减少细菌55－90％，将风干土壤与碳酸钙26度培养7－9天，再分离，放线菌数量增加100倍。物理：离心，16000转，离心20分，上清液主要是放线菌的孢子，沉淀为细菌、真菌孢子。2、分离培养基高氏一号，查氏培养基，特殊培养基。3、抑制剂的应用目的菌是放线菌，培养基中

7、加入抗真菌的试剂，抗细菌的青霉素或链霉素。4、分离方法稀释分离法、划线分离法、组织分离法、干土喷射法——喷土机5、培养条件酸度，温度，25－30度，7－14天。6、挑选单菌落传斜面。（三）、新微生物药物的筛选初筛：合适培养基及条件利于产生次级代谢产物。培养方式：固体，琼脂块转到活性测定平皿中；液体，发酵液，测抗菌活性。筛选模型的要求：高专一性，高选择性，高敏感性，快速反应性，高稳定性。1、常利用敏感菌作检定菌的琼脂扩散法；2、抗生素耐药突变株。找到有某种活性的出发菌株。复筛：作平行样，多次实验，确证其所产活性物

8、质的能力和稳定性。（四）、生产菌的改良1、自然选育：对于退化、产量下降，菌种不纯等现象，常进行自然选育进行纯化。2、诱变选育：诱变剂有物理和化学两类，物理诱变剂常为紫外线、X射线，激光等；化学诱变剂主要是烷化剂、碱基类似物等。3、杂交育种：优良性状的集中体现，原生质体融合——遗传物质的交换重组，再生后得到正常菌株。4、基因工程改良菌种：目的基因，载体，重组体，产量增加。第三节微生物药物