质量标准与安全性检查西安

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1、药品质量标准与注射剂安全性检查天津市药品检验所唐元泰第一部分安全性研究与药品质量标准制订质量标准的目的：安全性、有效性、质量可控性药品的批准文件：批准件(批准文号)、质量标准、说明书一.药物的非临床安全性研究目的:为临床用药和质量标准提供依据内容：急性毒性试验（毒性反应、半数致死量、最小致死量、最大耐受量），毒性分级、为标准和其它非临床、临床试验提供依据，如异常毒性、遗传毒性长期毒性试验（积蓄毒性，靶器官、最大无毒剂量），药品、杂质、有机溶剂、重金属、农药等，为标准和临床试验提供依据生殖毒性试验（生殖功能、致畸、围产期),说明书中孕妇用药的A、B*

2、、C**、D**、X***,性激素、农药、有机溶剂遗传毒性试验（基因突变、染色体畸变）马兜铃酸、亚硝胺、环氧化物致癌试验（致突变剂、长期用药）苯、亚硝胺、黄曲霉毒素、砷、铅、铬、镉、镍依赖性试验(精神依赖、身体依赖)镇痛、镇静药、中枢兴奋药一般安全性试验（中枢神经系统-重金属、农药，心血管，呼吸系统，植物神经系统、消化系统、泌尿系统.过敏、刺激性、溶血试验）毒代动力学试验:推定临床剂量、限值标准内分泌毒性试验:植物激素，二恶英免疫毒性试验:免疫抑制剂，抗原性、中药非临床安全性试验为质量标准中制订杂质的测定限值提供依据，如有机溶煤残留二.临床安全性研究

3、I期临床（安全性，药代）II期临床（安全有效剂量范围）III期临床（有效性，不良反应和剂量）IV期临床（不良反应和剂量）为确定安全性检查限值提供剂量依据，如热原、内毒素、降压、过敏等三.危险性评价危险性(risk，risklevel):指特定条件下有毒物质所致危害的概率。它常以特定条件下某个群体中在特定时段内发生病例的百分数进行表示；能够依据实际发生的病例数或预测未来发生的病例数，或依据实验资料外推得出的危险性20世纪70年代前安全性评价，80年代开始危险性评价，危险性评价是制订质量标准、环保标准，以及确定安全性限值的定量依据。有关基本概念和定义无可

4、见有害作用水平(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)与最低可见有害作用水平(LOAEL)有阈效应（thresholdeffect）与无阈效应（致癌作用，过敏反应？）参考量(RfD):是估算人群（包括敏感的亚群）每日容许接触量,与每日容许摄入量（ADI）相同，可推导出终生接触不产生有害健康影响的接触量基准剂量(BMD):从剂量-反应曲线上与1~10%反应率相对应的有效剂量估算接触量（estimatedexposuredoseEED），以各种来源和接触途径测定和估算的化学物总量危险性评价过程包括危害性鉴定、接触评价、剂量

5、-反应评价及危险性特征判定四项内容有阈效应评价主要计算公式:参考量RfD=NOAEL(无有害作用水平)/UFS×MF或参考量RfD=BMD(基准剂量)/UFS×MFUFS为不确定系数;MF为校正系数无阈效应有定性和多种定量计算模型。危险性评价存在多种不确定因素，尚在研究过程中RfD时选用不确定系数和校正系数一般考虑人群变异率时采用10的UFS动物与人之间的反应差异，一般用10的UFS没有慢性资料，只有90天资料时采用10的UFS而使用最低的LOAEL时采用3的系数对不完整的资料，一般采用3-4的系数限值制订应考虑“安全性和危险程度、适应症、临床剂量、

6、用药时间、工艺水平、稳定性、三废污染、环保、测定方法灵敏度和精密度等因素”例:溶剂残留量浓度限度（Ｃ）计算PDE：人每日对溶剂可接受的最大摄入量PDE=NOELx体重调节/F1xF2xF3xF4xF5NOEL：动物不反应量，F1种间差、F2个体差、F3研究时间、F4严重系数、F5可变系数乙腈：小鼠13周口服不反应量约50mg/kg.天PDE=50mgx50kg/12x10x5x1x1=4.1mg/天Ｃ=1000xPDE/剂量乙腈：C=1000x4.1mg/10g=410PPm四.药品质量标准研究工作研究目的：为制订原料和制剂质量标准提供依据；为非临床

7、和临床研究提供质量一致性；为药品临床用药安全、有效、质量可控提供保障研究内容：性状，鉴别，检查，含量测定，稳定性。理化性质、方法学验证、标准确定质量标准研究：与工艺、临床的动态互动四.杂质与安全性性状和鉴别：杂质可能影响性状，干扰鉴别，影响安全性，“重视外加杂质的鉴别”.检查项目：酸硷度和渗透压：刺激性、细胞损伤（注射剂、眼药水），“渗透压的安全性”有关杂质：原辅料、试剂在生产和贮存中产生的副产物、降解物有毒杂质或普通杂质，“安全性和质控的需要”例：葡萄糖：氯化物、硫酸盐、亚硫酸盐、可溶性淀粉、蛋臼质、钡盐、钙盐、铁盐、砷盐已知杂质检查:“质量控制和

8、安全性需要”葡萄糖注射液中5-羟甲基糠醛地高辛中洋地黄毒苷安乃近中4N-去甲安乃近缩宫素与升压素青霉胺中的青