达格列净的疗效与安全ppt课件

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1、糖尿病治疗的新靶点---SGLT-2抑制剂安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江糖尿病患者肾糖调节的改变及SGLT-2对肾的影响DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰岛β细胞胰岛素分泌受损胰岛α细胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病病理生理机制——八重奏肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8

2、;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237–246.特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收SGLT110%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S3~10%的葡萄糖是从S3段重吸收高达~90%的葡萄糖是从S1/S2段重吸收S2最小葡萄糖排泄SGLT290%肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用转运蛋白主要作用部位功能S

3、GLT1小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（S3段）通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖SGLT2肾脏（近端小管S1和S2段）在肾脏近曲小管的S1段的共转运钠和葡萄糖SGLT3小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸转运钠（不转运葡萄糖）SGLT4小肠、肾脏、肝脏、胃和肺转运葡萄糖和甘露糖SGLT5肾皮质未知SGLT6脊髓、肾脏、大脑和小肠转运肌醇和葡萄糖BaysH.CurrMedResOpin2009;25:671–81.CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysio

4、l2010.肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄阈13.3饱和阈25012葡萄糖的过滤率/重吸收/排泄(mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄

5、的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈*p<0.05RahmouneH,etal.Diabetes2005;54:3427–34.肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能2型糖尿病患者肾

6、糖阈和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖(mmol/L)健康受试者阈值斜偏TmG=317血糖(mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)阈值TmG=420肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*DefronzoRA,etal.DiabetesCare.publishedonline2013July26.*P<0.001达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高2型糖尿病患者健康对

7、照组基线达格列净基线达格列净TmG:最大重吸收率CherneyCirculation2014基线肾小球滤过率SGLT2抑制2型糖尿病患者肾小球高滤过2型糖尿病肾功能正常组2型糖尿病肾高滤过组依帕列净研究设计*挽救治疗:如果FPG>270mg/dl(4–6周),>240mg/dl(6–12周),>200mg/dl12–24周),HbA1c>8.0%(24-52周),HbA1c>7.5%（52–76周)和47.0%(76–104周)7天单盲导入期达格列净10mgqd(n=85)安慰剂(n=84)达格列净5mgqd(

8、n=83)104周14天7天引入时间双盲治疗104周日常饮食+运动2型糖尿病患者年龄≥18岁HbA1c≥7.0%且≤11.0%抗糖尿病药物稳定治疗至少6周并且之前用长效的胰岛素治疗或者是中效胰岛素治疗剂量变化不>20%eGFR>30ml/min/1.73m2且<59ml/min/1.73m2BMI≤45.0kg/m2患者按1:1:1随机分组(根据研究中心)52周24周入组标准DEKoh