《医药多晶型培训》ppt课件

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1、药物多晶型研究损失惨重的巨头固体的分类与晶型固体可分为：晶体、非晶体和准晶体三大类。晶体：是内部质点在三维空间成周期性重复排列的固体，具有长程有序，并成周期性重复排列。非晶体是内部质点在三维空间不成周期性重复排列的固体，具有近程有序，但不具有长程有序。如玻璃。准晶体：准晶是一种介于晶体和非晶体之间的固体。准晶具有完全有序的结构，然而又不具有晶体所应有的平移对称性，因而可以具有晶体所不允许的宏观对称性（五重旋转轴）。无平移同期性但有位置序的晶体就被称为准晶体。晶型：晶体的形态（空间排列与晶胞参数）称为晶型；同一物质具有两种或两种以上的

2、空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。例如：石墨与金刚石。药物可分为：晶型和非晶型两大类。非晶型也称为无定型。在药物晶型开发过程中，无定型被认为是多晶型的一种特殊形式。为什么存在多晶型？虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。多晶型相互转变的过程称为同质多象转变，每种晶型都是一个同质多象变体。同质多象转变方式：1.有些同质多象变体的形成和稳定的温压范围都是互不重叠的，其间的关系可用相图来表示。当环境

3、的温度、压力超出某一变体的稳定范围时，即可能发生相应变体间的同质多象转变。2.另一些同质多象变体，对温度、压力条件不敏感，而对介质的酸碱度、杂质等次要因素却较为敏感，可在几乎相同的温度、压力下形成不同的变体。但只有一种稳定变体，其他变体都是不稳定的，只是常温常压下转变过程特别缓慢，以致不稳定变体实际上能以亚稳态长期存在；但当高于一定温度时，其转变迅速发生。晶体的共性1、长程有序：晶体内部原子在至少在微米级范围内的规则排列。2．均匀性：晶体内部各个部分的宏观性质是相同的。3．各向异性：晶体中不同的方向上具有不同的物理性质。4.晶体有固

4、定的熔点，在熔化过程中，温度始终保持不变.4．对称性：晶体的理想外形和晶体内部结构都具有特定的对称性。5．自限性：晶体具有自发地形成封闭几何多面体的特性。即：晶体有整齐规则的几何外形。6．解理性：晶体具有沿某些确定方位的晶面劈裂的性质。7．最小内能：在相同热力学条件下，晶体与同种物质非晶体固态液态气体相比，其内能最小。8．晶面角守恒：属于同种晶体的两个对应晶面之间的夹角恒定不变。晶体根据其在晶体理想外形或综合宏观物理性质中呈现的特征对称元素可划分为立方、六方、三方、四方、正交、单斜、三斜等7类，是为7个晶系。用来描述原子在晶体中排列

5、的几何空间格架，称为晶格。由于晶体中原子的排列是有规律的，可以从晶格中拿出一个完全能够表达晶格结构的最小单元，这个最小单元就叫作晶胞。许多取向相同的晶胞组成晶粒，由取向不同的晶粒组成的物体，叫做多晶体，而单晶体内所有的晶胞取向完全一致。多晶体是常见的晶体存在形式。各晶系的晶胞类型一般用晶胞参数[1]a、b、c和α、β、γ表示。其中a、b和c是晶胞三个边的长度，习惯上叫轴长，α、β和γ叫轴角，它们分别是b和c、a和c、a和b的夹角。药物晶型研究的重要性1、同一种药物的不同晶型具有不同的物理和化学性质，这些性质会影响药物的物理和化学稳定

6、性，制剂中药物的溶解度、溶出率和生物利用度以及生产工艺的可开发性。比如，重结晶过程的杂质分离效果、制剂过程中物料的流动性、可压性等。2、对药物新晶型的开发能以最小的代价有效延长所开发产品的收益期或者先于竞争对手加入游戏中。例如：辉瑞公司的Atorvastain,其物质专利2010年3月到期；其R构型的钙盐于2011年6月到期；而它的水合物晶型1，2，4则于2014年到期；其晶型III2014年到期；USpat.NO.6605729所保护的另外15个晶型2022年才到期。固态药物的分类晶型药物无定型药物盐游离酸、游离碱、中性合物共晶多

7、晶型现象水合物晶型无水合物晶型溶剂合物晶型两个以上分子靠氢键和范德华力形成的原料药开发中需考虑的晶型问题1.怎样开发一个结晶工艺得到单一晶型？2.如何开发和放大仿制药亚稳态晶型的结晶工艺？3.如何控制药物晶型的颗粒度大小和形态？4.如何避免结晶过程中的杂质和残留溶剂？5.如何应对晶体的静电现象和流动性差的问题？6.晶型纯度的定量和定性分析有哪些手段？7.如何展开药物晶型的质量研究？8.晶型的控制对药物稳定性，比色度，溶出度的影响？9.如何确定晶型的热力学和动力学稳定性？10.在没有单一晶型对照品的情况下，混晶如何判断？制剂开发中需考

8、虑的晶型问题1.制剂中药物晶型的确认及单一晶型和混晶的确认和分析？2.如何监控制剂中晶型的相互转变？3.晶型的粒径分布对溶出度，生物利用度及制剂工艺的影响？4.如何预测和评估晶型在制剂中的化学和物理稳定性？5.晶型在湿法制粒过程中是否