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生物钟基因与心血管疾病

'生物钟基因与心血管疾病'
[ 文章编号]1 0 0 0 —4 7 1 8 ( 2 0 0 6 ) 0 7 —1 4 5 0 —0 4 生物钟基因与心血管疾病 徐晨,钱睿哲△,.金惠铭 ( 复旦大学上海医学院生理与病理生理学系,上海2 0 0 0 3 2 ) C l o c kg e n e sa n dc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s X UC h e n ,Q I A NR u i —z h e ,J I NH u i —m i n g ( D e p a r t m e n to fP h y s i o l o g ya n dP a t h o p h y s i o l o g y ,S h a n g h a iM e d i c a lC o l l e g e , F u d a nU n i v e r s i t y ,S h a n g h a i2 0 0 0 3 2 ,C h i n a ) ·综述· 【AR e v i e w 】T h eb i o i ' h y t h m so fe v e r ys p e c i e sa r ep r e c i s e l yr e g u l a t e dt oa d a p tt h ee n v i r o n m e n t a lc h a n g e s .T h ef u n c — t i o no fb i o r h y t h m si sc o n t r o l l e db yt h ec l o c kg e n e si ne i t h e ras i n g l ec e l lo rt h e ‘w h o l eb o d y .T h ef u n c t i o no fc l o c .kg e n e ' sd e - p e n d so nt h ef e e d b a c kc i r c l e st h a ta r ec o m p o s e db yt h ei n t e r a c t i o n sa m o n gt h ec l o c kc o m p o n e n t s .M a n ys t u d i e si n d i c a t et h a t c i r c a d i a nc l o c ki sc l o s e l yr e l a t e dt od i s e a s e s .S e v e r a lc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e ss u c ha sm y o c a r d i a li s c h e m i aa n dm y o c a r d i a l i n f a r c t i o ns h o wo v e r tc i r c a d i a nr h y t h m s .i n d i c a t i n gt h a tc l o c kg e n e sm a yp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei ns u c hk i n d so fd i s e a s e s . [ 关键词] 昼夜节律;基因,生物钟;反馈环路;心血管疾病 [ K E YW O R D S ]C i r c a d i a nr h y t h m ;G e n e s ,c l o c k ;F e e d b a c kc i r c l e ;C a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s [ 中图分类号] R 3 6 3 [ 文献标识码] A 几乎各种生物的生理、生化和行为过程中都表 现出一定的昼夜节律变化。昼夜节律生物钟( c i r c a — d i a nc l o c k ) 就是设定并调控机体出现这种昼夜周期 的系统,是一种以近似2 4h 为周期的振荡器( o s c i l l a — t o r ) ;是机体为了更好地适应环境,在进化过程中自 然选择作用下获得的?。该生物钟与昼一夜变换同 步,使得机体不仅能适应由于地球自转带来的昼夜 中的明暗变化,也能够适应地轴相对于太阳倾斜角 度发生变化引起的昼夜长短变化。很早就已发现动 物植物的生理行为呈现昼夜节律,但直到上世纪中 期才发现该节律由内在的昼夜节律生物钟所控 制‘2 | 。 1 生物钟基因 对果蝇突变体的研究揭示了昼夜节律生物钟被 基因控制,8 0 年代中期克隆了第一个果蝇的钟基因 ( P e r i o d ) 之后,学者们相继发现了其它的钟基因,并 发现昼夜节律生物钟被多个钟基因编码的蛋白质相 互作用构成的复杂的反馈环路调节,并且生物钟基 因广泛存在于已研究过的各个物种之中。目前发现 的哺乳动物生物钟基因有: 1 .1 P e r i o d 基因 该基因首先在果蝇中发现,在8 0 [ 收稿日期】2 0 0 5 一0 2 —2 8[ 修回日期] 2 0 0 5 一0 5 —0 8 △通讯作者T e l :0 2 1 —5 4 2 3 7 3 9 2 ;E —m a i l :r z q i a n @ s h m u .e d u .C B 年代得到克隆。随后,根据同源性分析,在哺乳动物 中也发现表达该基因。哺乳动物的P e r i o d 基因在 1 9 9 7 年得到克隆( 小鼠为m P e r ,人为h P e r ) 。研究表 明,小鼠的P e r 基因共有3 个:m P e r l 、m P e r 2 、m P e r 3 , 编码具有P E R —A R N T —S I M ( P A S ) 结构域的蛋白 质。P E R 蛋白在核内发挥作用,但并不能直接与 D N A 结合。P A S 结构域在功能上十分重要,它提供 了不同钟基因蛋白形成异二聚体的结合位点。 m P e r l 、m P e r 2 、r o P e r 33 个基因的功能是不完全相同 的。研究表明,m P e r l 突变的小鼠的节律周期缩短, 并且保持周期的精确性和稳定性降低,但钟基因 m R N A 节律性表达依然存在,m P E R 2 蛋白水平升高; m P e r l 与m P e r 2 双突变的小鼠在连续黑暗的环境下 行为节律消失旧J 。m P e r 2 突变的小鼠节律活动能力 下降,其视上核中m P e r l 、m P e r 2 、m C r y l 及m B m a l l 基 因表达水平下降HJ 。m P e r 3 缺陷的小鼠的生物节律 没有明显的变化H ' 5J 。这些结果显示m P e r l 、m P e r 2 在维持生物昼夜节律中发挥重要作用,而m P e r 3 则 可能不是必需的。 1 .2 C r y t o c h r o m e 基因小鼠有两个C r y 基因:C r y l 和C r y 2 。在视上核中只有m C r y l 的m R N A 呈现节律 万方数据 性。对m C r y l 或m C r y 2 双突变小鼠的研究表
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