生物钟基因与心血管疾病

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1、万方数据[文章编号]1000—4718(2006)07—1450—04生物钟基因与心血管疾病徐晨，钱睿哲△，．金惠铭(复旦大学上海医学院生理与病理生理学系，上海200032)ClockgenesandcardiovasculardiseasesXUChen，QIANRui—zhe，JINHui—ming(DepartmentofPhysiologyandPathophysiology，ShanghaiMedicalCollege，FudanUniversity，Shanghai200032，China)·综述·【AReview】Th

2、ebioi'hythmsofeveryspeciesarepreciselyregulatedtoadapttheenvironmentalchanges．Thefunc—tionofbiorhythmsiscontrolledbytheclockgenesineitherasinglecellorthe‘wholebody．Thefunctionofcloc．kgene'sde-pendsonthefeedbackcirclesthatarecomposedbytheinteractionsamongtheclockcompone

3、nts．Manystudiesindicatethatcircadianclockiscloselyrelatedtodiseases．Severalcardiovasculardiseasessuchasmyocardialischemiaandmyocardialinfarctionshowovertcircadianrhythms．indicatingthatclockgenesmayplayanimportantroleinsuchkindsofdiseases．[关键词]昼夜节律；基因，生物钟；反馈环路；心血管疾病[KEY

4、WORDS]Circadianrhythm；Genes，clock；Feedbackcircle；Cardiovasculardiseases[中图分类号]R363[文献标识码]A几乎各种生物的生理、生化和行为过程中都表现出一定的昼夜节律变化。昼夜节律生物钟(circa—dianclock)就是设定并调控机体出现这种昼夜周期的系统，是一种以近似24h为周期的振荡器(oscilla—tor)；是机体为了更好地适应环境，在进化过程中自然选择作用下获得的⋯。该生物钟与昼一夜变换同步，使得机体不仅能适应由于地球自转带来的昼夜中的明暗变化，也

5、能够适应地轴相对于太阳倾斜角度发生变化引起的昼夜长短变化。很早就已发现动物植物的生理行为呈现昼夜节律，但直到上世纪中期才发现该节律由内在的昼夜节律生物钟所控制‘2

6、。1生物钟基因对果蝇突变体的研究揭示了昼夜节律生物钟被基因控制，80年代中期克隆了第一个果蝇的钟基因(Period)之后，学者们相继发现了其它的钟基因，并发现昼夜节律生物钟被多个钟基因编码的蛋白质相互作用构成的复杂的反馈环路调节，并且生物钟基因广泛存在于已研究过的各个物种之中。目前发现的哺乳动物生物钟基因有：1．1Period基因该基因首先在果蝇中发现，在80[收稿日期】

7、2005一02—28[修回日期]2005一05—08△通讯作者Tel：021—54237392；E—mail：rzqian@shmu．edu．CB年代得到克隆。随后，根据同源性分析，在哺乳动物中也发现表达该基因。哺乳动物的Period基因在1997年得到克隆(小鼠为mPer，人为hPer)。研究表明，小鼠的Per基因共有3个：mPerl、mPer2、mPer3，编码具有PER—ARNT—SIM(PAS)结构域的蛋白质。PER蛋白在核内发挥作用，但并不能直接与DNA结合。PAS结构域在功能上十分重要，它提供了不同钟基因蛋白形成异二聚体

8、的结合位点。mPerl、mPer2、roPer33个基因的功能是不完全相同的。研究表明，mPerl突变的小鼠的节律周期缩短，并且保持周期的精确性和稳定性降低，但钟基因mRNA节律性表达依然存在，mPER2蛋白水平升高；mPerl与mPer2双突变的小鼠在连续黑暗的环境下行为节律消失旧J。mPer2突变的小鼠节律活动能力下降，其视上核中mPerl、mPer2、mCryl及mBmall基因表达水平下降HJ。mPer3缺陷的小鼠的生物节律没有明显的变化H'5J。这些结果显示mPerl、mPer2在维持生物昼夜节律中发挥重要作用，而mPer

9、3则可能不是必需的。1．2Crytochrome基因小鼠有两个Cry基因：Cryl和Cry2。在视上核中只有mCryl的mRNA呈现节律万方数据性。对mCryl或mCry2双突变小鼠的研究表明单一基因发生突变的小鼠行为节律周期发生改变