氯雷他定合成工艺研究进展

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'氯雷他定合成工艺研究进展'
·1 2 9 2 · 中国医药工业杂志C h i n e s eJ o u r n a lo fP h a r m a c e u t i c a l s2 0 1 3 ,4 4 ( 1 2 ) 氯雷他定合成工艺研究进展 庄守群1 ,张广啦,医团1 ,王宏博1 ( 1 .中国医药工业研究总院上海医药工业研究院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海2 0 0 4 3 7 ; 2 .上海现代制药股份有限公司,上海2 0 0 1 3 7 ) 摘要:基于氯雷他定优异的临床表现,其合成一直受到国内外科研人员的广泛关注。主要经由两种重要中间体合成:( 1 - 甲基一4 一哌啶基) [ 3 .[ 2 一( 3 .氯苯基) 乙基] .2 .吡啶基] 一甲酮和8 一氯一5 ,6 一二氢- 1 1 H - 苯并[ 5 , 6 ] 环庚烷并[ 1 ,2 一b ] 吡啶一1 1 一酮。本文 以此为主线,综合并评价了氯雷他定的合成工艺。 关键词:氯雷他定;抗组胺药;合成;综述 中图分类号:R 9 7 6文献标志码:A文章编号:1 0 0 1 .8 2 5 5 ( 2 0 1 3 ) 1 2 .1 2 9 2 .0 8 P r o g r e s si nt h eS y n t h e s i so fL o r a t a d i n e Z H U A N GS h o u q u n l ,Z H A N GG u a n 9 1 ”,匡亟亘圃1 ,W A N GH o n g b 0 1 ( ,.S t a t e K e y L a b .o f N e w D r u g a n d P h a r m a c e u t i c a l P r o c e s s ,S h a n g h a i l n s t i t u t eo f P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y , C h i n a S t a t e I n s t i t u t eo f P h a r m a c e u t i c a l I n d u s t r y , S h a n g h a i2 0 0 4 3 7 , “ 2 .S h a n g h a iS h y n d e cP h a r m a c e u t i c a lC o .,L t d .S h a n g h a i2 0 0 1 3 7 ) A B .S T R A C T :B e c a u s eo ft h ee x c e l l e n tc l i n i c a lp e r f o r m a n c eo fl o r a t a d i n e .g r e a ta t t e n t i o n sh a v eb e e np a i dt oi t s s y n t h e s i sb yd o m e s t i ca n do v e r s e a sr e s e a r c h e r .T h e r ea r et w oi m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e s :( 1 - m e t h y l - 4 一p i p e r i d i n y l ) - [ 3 一[ 2 - ( 3 - c h l o r o p h e n y l ) e t h y l ] p y r i d i n e 一2 - y 1 ] m e t h a n o n ea n d8 - c h l o r o - 5 ,6 - d i h y d r o - 1 1 H - b e n z o [ 5 , 6 ] c y c l o h e p t a [ 1 ,2 - b ] p y r i d i n e 一 11 一o n e .i nt h es y n t h e s i sp r o c e s so fl o r a t a d i n e .T h i sp a p e rr e v i e w st h es y n t h e t i cr o u t e so fl o r o t a d i n eb a s e do nt h e s e i n t e r m e d i a t e s . K e v W o r d s :l o r a t a d i n e ;a n t i h i s t a m i n ed r u g ;s y n t h e s i s ;r e v i e w 氯雷他定( 1 0 r a t a d i n e ,1 ) ,化学名为4 一( 8 .氯. 5 ,6 .二氢.1 1 m 苯并[ 5 ,6 ] 环庚烷并[ 1 ,2 一b ] 吡 啶一11 .亚基) .1 一哌啶羧酸乙酯,由美国S c h e r i n g — P l o u g h 公司于1 9 8 8 年在比利时首次开发上市,是 一种长效非镇静三环类抗组胺药u ,2J 。作为第二代 抗组胺药的代表,1 可竞争性抑制组胺H ,受体,抑 制组胺所引起的过敏症状,且无明显的抗胆碱和中 枢抑制作用,临床疗效好,使用安全,市场占有率 较高‘3 | 。 1 主要有两种合成方法,其重要中间体分别是 ( 1 一甲基一4 .哌啶基) [ 3 一[ 2 一( 3 .氯苯基) 乙基] 一2 一 吡啶基] .甲酮( 2 ) 、8 .氯一5 , 6 .二氢.1 l H - 苯并[ 5 , 6 ] . 环庚烷并[ 1 ,2 一b ] 吡啶一1 1 .酮( 3 ,以下简称三环酮) 。 1 ~3 的结构式见图1 。本文将以这两种中间体为 收稿日期:2 0 1 3 .1 0 - 1 l 作者简介:庄守群( 1 9 8 8 一) ,男,硕士研究生,专业方向:药物合 T e h0 2 1 .5 5 5 1 4 6 0 0 x 2 4 0 E ·m a i l :s h o u q u n @ 1 2 6 .c o m 主线,综述并评价1 的合成工艺。 C 0 2 E t C H 3 123 图11 ~3 的结构式 1 先构建2 ,再合成l 文献¨‘2 u 提出用2 .氰基一3 .甲基吡啶( 4 ) 合 成1 的方法:4 依次经R i t t e r 反应、间氯苄氯缩合、 P O C l ,回流、格氏反应及水解得2 盐酸盐( 2 a ) ,2 a 再通过环合( 条件见表1 ) 、y o nB r a u n 反应制得 1 ( 图2 ) 。该路线使用超酸环合,温度易于控制, 副反应相对较少,但T f O H 相对昂贵,三氟甲磺酸 盐后处理麻烦,超酸毒性较强,工业化需引进特 殊昂贵设备。同时,7 和格氏试剂的反应会生成约 万方数据 中国医药工业杂志C h i n e s eJ o u r n a l o fP h a r m a c e u t i c a l s 2 0 1 3 ,4 4 ( 1 2 ) 3 0 %的1 ,6 一加成副产物2 b ;超酸环合时,会产生 5 ,6 一脱氢成烯的副产物,总收率降低,且增加了分
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