精准医学与结核病临床诊治

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1、精准医学与结核病临床诊治上海市公共卫生临床中心 结核科刘旭晖 卢水华结核菌无疑是达尔文进化论的成功实践者，在千万年的适应性进化过程中获得了独特的生存能力。至今,人类尚无能力在世界范围内消灭结核病。为了达到这个目的，我们需要从更深层次来认识我们的老对手，“精准医学”的出现给我们提供了机遇。精准医学意味着我们对疾病的认识已经从“群体共性”进化到“个体特性”的水平，它依靠的科学背景包括人类基因组学，数据科学，计算机信息技术等，由此我们能从更宏观和更微观的角度来了解结核菌的发病模式、结核菌与人类基因的相互关系以及结核菌株的突变耐药机制。本文将对精准

2、医学在结核病诊治领域的应用做探讨，希望抛砖引玉。关键词：结核病 诊断 治疗 精准医学2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发表《迈向精准医学：建立生物医学与疾病新分类学的知识网络》，这篇报告提出了通过遗传关联研究和与临床医学紧密接轨，来实现人类疾病精准治疗和有效预警。2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学(Precision Medicine)”计划，呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案，随后正式推出“精准医学计划”

3、。从此，基因组生物学的研究领域升华到精准医学的境界。简单来说，“精准医学”就是指根据每个病人的个人特征量体裁衣式地制定个体化治疗方案，不仅代表了医疗形式的发展潮流，更代表了医学“生产力”的发展和突破。作为后基因组时代的必然产物，精准医学的发展离不开其生长的土壤：基因组学的发展，数据科学的突破，计算机及网络技术的快速进步。结核菌无疑是达尔文进化论的成功实践者，在千万年的适应性进化过程中获得了独特的生存能力。至今,人类尚无能力在世界范围内消灭结核病。为了达到这个目的，我们需要从更深层次来认识我们的老对手。狭义上的“精准医学”为解决癌症及基因病而

4、生，主要研究人体基因组的变化。而结核病与癌症不同，这是一种细菌导致的传染性疾病，大部分患者的基因状态对于发病及预后的意义并不是决定性的，公共卫生防控以及病原学的检测往往有更重要的意义。现阶段我国结核病病人中病原学依据仅占30%左右，从循证医学角度来看，诊断水平低于艾滋病、肝炎、疟疾等传染病，现实很骨感，然而这并不代表结核病诊疗和控制无法踏上新时代的帆船，结核病学从以下几个方面正在快速发展自己的“精准医学之路”：1、结核病易感基因的筛查和干预；2.早期结核病的精确预测和大数据的应用；3.病原菌的精确分型与细菌的基因组学研究；4.药物的人体适应

5、性检测。一、易感基因与发病已有足够多的证据表明固有免疫系统的工作状态很大程度上决定了机体是否易感结核病。因此，与固有免疫通路相关的基因多态性是决定机体是否易感的关键因素。通过基因组测序及人群对照分析，已发现超过30个基因位点与结核发病有确切关系，相关的研究文献数以千计。这些基因编码的区域包括巨噬细胞受体：如甘露糖受体基因（MR，CD206），树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子（DC-SIGN, CD209），树突状细胞相关性C型植物血凝素1（Dectin-1）；可溶性C型凝集素：如表面活性蛋白A（SP-A），甘露糖结合凝集素

6、（MBL）；吞噬因子，如肿瘤坏死因子（TNF），白介素1β（IL-1β），白介素6，白介素10；趋化因子：如白介素8，单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；固有免疫分子：如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）溶质载体蛋白11AC（SLC11A1）。尽管众多研究表明了基因位点与结核易感性的关系，但还没有一种相关性研究达到临床实用价值。原因之一在于这种对结核易感性的影响是多基因的联合作用结果，不仅受到基因多态性影响，也受到基因与基因之间的影响。如果将单基因分析扩展到多基因联合分析，工作量将成指数增长。此外，目前对结核易感性基因多态性的研究还仅仅局限在结核

7、病本身，并没有充分考虑到机体的整体调节机制。在人类族群面临进化选择压力时，某些基因的表达可能不利于减少结核感染，但却有利于族群的适应和延续。比如女性怀孕期间表现出的TH1细胞抑制状态使得孕妇对于结核菌易感，但却减少了胎儿受到免疫攻击的风险。这种调节机制有对整个种族更有利，因此我们不能根据单个基因的分析结果说明某种基因是“好的”或者“不好的”，更不能盲目对基因进行所谓的修复和改造，因为“获得”的同时必然会存在“代价”。目前我们对基因相互运作机制的研究多数还处于管中窥豹的阶段，此后的发展需要依赖计算机技术及网络技术的快速进步。鉴于单个计算机能力

8、有限，科学家便建立了“云计算”体系，利用网络获取更多的计算力资源，解决以往无法完成的数学模型运算，使得我们终将有能力对更多的基因相关性进行分析，是我们对于结核易感性的认识从理论过