基于HPPK靶标酶的分子对接研究——金属离子Mg2+的影响

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1、•研究简报•基于HPPK靶标酶的分子对接研究——金属离子Mg2+的影响赵文娜邹建卫*蒋勇军马国正俞庆森(浙江大学宁波理工学院分子设计与营养工程市重点实验室宁波315100)摘要6男甲基-7&二氢喋吟磷酸化酶(HPPK)催化细菌进行叶酸合成反应中的第一步,即焦磷酰从三磷酸酰酊(ATP)转移到6-粉甲基-7$■二氢喋吩(HP),被认为是基于结构虚拟筛选新型抗生素的理想靶标.本工作分别以HPPK和含有金属离子M『*的HPPK为受体,以底物类似物为配体进行了对接,发现活性口袋大小、金屈镁离子对对接结果有较大的影响.特别是金属镁离子的加入不仅可大大

2、提高对接结果的可信度,同时可增加虚拟筛选的命中率.这一结杲将为设计新的HPPK抑制剂提供一定的理论指导.关键词6•疑甲基・7&二氢喋吟磷酸化酶(HPPK);分子动力学;分子对接;金属离子影响InflueneeofMagnesiumIononMolecularDockingBasedonHPPKZHAO,Wen-NaZOU,Jian-Wei*JIANG,Yong-JunMA,Guo-ZhengYU,Qing-Sen(KeylaboratoryforMolecularDesignandNutritionEngineering,NingboIn

3、stituteofTechnology,ZhejiangUniversity,Ningbo315100)Abstract6-Hydroxymethyl-7,8-dihydropterinpyrophosphokinase(HPPK)catalyzespyrophosphoryltransferfromadenosinetriphosphate(ATP)to6・hydroxymethyl-7,8-dihydropterin(HP),thefirstreactioninthefolatepathway,andisthoughttobeanid

4、ealtargetfordevelopingnovelantimicrobialagents.Inthepresentwork,moleculardockingstudiesontheinteractionsofHPPKwiththesubstrateanalogueshavebeenperfonned.Particularly,theeffectoftheintrinsicmetalionuponthedockinghasbeenexamined・IthasbeenshowedthattheincorporationofMg2cati

5、oninthemoleculardockingprocessesplaysanimportantrolenotonlyinobtainingreliabledockingresultsbutalsoinimprovingthehitratiointhe"insilico"drugscreening.ThismayprovidesomehelpfulinformationforourdesigningnewantimicrobialagentsbasedonHPPK・Keywords6-hydroxymethyl-7,8-dihydropt

6、erinpyrophosphokinase(HPPK);moleculardynamics;docking;metalioneffect抗生素的广泛应用已使细菌感染的疾病基本得到控制,对人类的健康发挥了巨大的作用,但最近二十年來细菌的耐药性逐年增加,致使一些抗生素的疗效降低,甚至无效,这造成了世界性的健康危机⑴,因而基于三维结构的药物筛选,寻找具有新结构和新的抗菌作用机制的新抗生素成为药学家和化学界备受关注的研究课题.叶酸对于生物体非常重要,哺乳动物包括人类虽然不能够合成叶酸,但有活性运输系统可以从日常摄食屮获取叶酸.相反,绝人多数的微

7、牛物由于缺少叶酸运输系统而必须从头合成叶酸⑵.6-轻甲基-7&二氢喋吟磷酸化酶(6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterinpyrophosphokinase,HPPK)是存在于微生物中的一种磷酸化酶,它催化焦磷酰从三磷酸酰ff(ATP)转移到6-轻甲基・7,弘二氢喋吟(HP)⑶.由于这一反应是叶酸生物合成E-mail:jwzou@css.zju.edu.cn;Tel:0574-88229517.ReceivedJune14.2004;revisedOctober29,2(X)4;acceptedNovember&

8、2004.国家自然科学基金(No.20173050)资助项目.过程中的第一步(最重要的环节Z—)(如图式1),抑制HPPK的活性可以达到抗菌的冃的,因此HPPK被认为是基于结构进行合理药物设计

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