阿司匹林抵抗治疗

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1、阿司匹林抵抗治疗阿司匹林抵抗2008-10-1709:53口腔医学系莹金山【摘要】阿司匹林对心脑血管事件的预防作川已得到广泛认町，但服用治疗剂量的阿司匹林并不能对所有个体产生有效的预防作用，因此有学考提岀了阿司匹林抵抗(aspirinresistance,AR)的概念。本文对阿司匹林抵抗的研究进展作一•综述。【关键词】阿司匹林；阿司匹林抵抗；心血管事件0前言0前言日前，阿司匹林广泛用于心脑血管疾病的治疗与预防，但遗憾的是，并不是所有患者都能获得一致的抗血小板聚集和临床疗效。许多检测血小板聚集和活性的实验也证实，不同的患者在阿司匹林治疗中存在着差

2、界性。现将对AR的硏究现状综述如下。1阿司匹林的临床作用及机制人量循证医学的资料证明，阿司匹林可预防心肌梗死、脑卒中和血管栓塞性疾病的发生，降低心脑血管疾病的病死率，并有助于维持血管外科手术后或血管介入治疗后的血管畅通。在高危人群屮，抗血小板治疗可使非致命的心肌梗塞、屮风等的发生率降低25%,而与患者是否并发动脉高压或糖尿病等无关。严重的冠脉症状患者在发病的24小时内服用阿司匹林162nig可使其在短期内死亡率下降23%,再发率下降49%,中风发牛一率下降46%o研究表明，血小板上的环氧化酶(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A(T

3、xA)以及前列腺索。不稳定性心绞痛、心肌梗死、高血压甚至糖尿病患者中，血小板的TXA合成明显增加，血小板血栓索A受体(TP受体)的表达也增加。阿司匹林可作用于COX-1活化部位附近的丝氨酸一529,使其发生不对逆的乙酰化而失活。而TXA对以刺激血小板的聚集，并诱发血栓形成。阿司匹林通过对COX—I的抑制而减少TXA的生成，从而起到抑制血小板功能的作用［6］。2AR的定义及发生率冃前，阿司匹林抵抗的概念分为2种情况。传统观点认为它为—•种临床状况，即指服用治疗剂量阿司匹林的患者仍然发生心血管事件［11,12,13］0“临床AR”或治疗失败这一概念

4、明显基于这样一种不正确的假设，即独立使用一•种药物即可使所有患者的病情得到缓解。事实上，任何一种药物只耍被使用就存在着抗药性的问题，就会有一部分患者治疗无效。因此，冃前流行的看法认为应该从生物化学的角度定义ARO在心血管疾病患考屮的AR发生率约为1%—50%；体外试验表明在屮风患者屮AR的发生率约为8%—45%,在冠心病患者中有-与之和近的发生率［8］；行冠脉搭桥术者AR多发生于术后一天［18罕见且多位暂时性［7］o,22］,一月后仍出现者3AR的分类目前对AR的分类尚无统一标准。国内有学者根据服用阿司匹林后有无再发血栓事件和实验室检测指标显示

5、其血小板功能是否被抑制，将AR大致分为“临床AR”和“生化AR”。国外学者Weber等［21］将AR分为3种类型，并认为该分类法有利于明确机制,了解实际发生率和临床后果。I型抵抗(药代动力学型):口服阿司匹林抗血小板无效，但是体外加入lOOmmol的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓索合成；【I型抵抗(药效学型)：无论口服述是体外试验加入阿司匹林均不能抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素合成；III型抵抗(假性抵抗):尽管口服阿司匹林能完全抑制血栓素合成，但低浓度的胶原即可引发血小板聚集。4AR的发生机制许多研究从不同角度对AR的机制进行

6、了探讨，概括起來主要有以下几种假说。4.1与阿司匹林剂量不足有关有研究发现患者可因增加阿司匹林剂量而克服低剂量时的抵抗，故有研究提出AR可能是阿司匹林剂量不足的结果。4.2与环氧化酶-2有关阿司匹林的主要作用是抑制环氧化酶(eylooxygenase,COX)的活性，该酶有两个同工酶即环氧化酗T(C0X-1)和环氧化酶-2(C0X-2),这两个同工酶均催化前列腺素生物合成屮花生四烯酸转化为PGH的反应，是此过程小的关键限速酶。C0X-1主要在血小板、胃及肾脏中表达，其第529位丝氨酸残棊对被阿司匹林进行乙酰化修饰而使之失活。而COX-2存在于血

7、管内皮细胞、平滑肌细胞及血小板等屮，在多种病理情况下作用增强，阿司匹林可対其第516位的丝氨酸残基进行乙酰化修饰使之失活。-与血小板中的C0X-1不同，C0X-2被阿司匹林抑制后会很快被细胞因了诱导重新合成，而血小板中COX-1一旦被抑制则不可再生［6］。研究表明阿司匹林对"COX-1的抑制作用耍比对COX-2的抑制作用强170倍，但Weber等发现COX-2在血小板中的表达程度因人而异.因此推测血小板中几乎不被阿司匹林抑制的C0X-2可能是引起AR的主要凶素Z—。4.3单核昔酸多态性或基因突变有学者认为，阿司匹林抵抗者对能存在COX-l、C0

8、X-2基因突变，使其活性发生变化，但R前尚未证实这种突变的存在［2,10］。亦有一些学者对此持反对意见［14］。4.4血小板llb/llla糖蛋白多态