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《多巴胺受体新型信号转导通路及其在脑机能调节中的意义》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、咸宁学院学报(医学版)2005年第19卷第6期〔JournalofXianningCollege(MedicalSciences)〕449多巴胺受体新型信号转导通路及其在脑机能调节中的意义镇学初,张海(华中科技大学同济医学院药理学系,湖北武汉430030)中图分类号:R971文献标识码:C文章编号:1008-0635(2005)06-449-04多巴胺(dopamine,DA)是脑内最主要的儿茶D1类和D2类多巴胺受体。D1类受体包括D1、酚胺类神经递质。自从发现帕金森病、精神分裂D5两种亚型,D2类受体包括D2、D3、D4三种亚
2、症、药物成瘾等神经系统疾病与DA有关后,DA型。已公认多巴胺受体对腺苷酸环化酶(AC)活[1,2]对躯体运动、认知和精神活动的重要性已被人们性的影响是其信号转导中关键的步骤。D1类认识到。多巴胺通过多巴胺受体发挥作用,多年受体与Gs蛋白耦联,激活AC,使cAMP含量增来,一直认为AC/cAMP/PKA通路是介导多巴加,cAMP进而激活蛋白激酶A(PKA)。PKA能胺受体功能的关键途径,但近年研究表明,多巴胺磷酸化多种底物,引发多种生理功能。DARPP-受体还存在其他完全新颖的信号转导通路,而且32(dopamineandcAMP-
3、regulatedphosphopro-这些信号通路也在多巴胺系统介导的功能中发挥tein)是突触后D1受体的底物,它的第34位苏氨着重要的作用。酸(Thr34)被PKA磷酸化后,是蛋白磷酸酶1[3](proteinphosphatase1,PP1)的强大抑制剂。1脑内多巴胺环路PP1能使底物去磷酸化,因此DARPP-32激活后脑内的多巴胺能神经元主要集中在黑质致密加强cAMP/PKA的生理效应。D2类受体对AC部(SNc)、腹侧被盖区(VTA)和下丘脑,并形成4的作用与D1类受体相反,它们都与Gi蛋白耦联,[1]+条主要的多巴胺
4、神经环路:①黑质-纹状体环抑制AC,并能开放K通道,引起细胞膜超级化。路:从黑质投射到纹状体,对躯体运动起重要的调3多巴胺受体的新型信号转导通路节作用。如果黑质多巴胺神经元退变丢失,其兴奋运动的功能减弱,则发生帕金森病(PD)。相除了经典的AC/cAMP/PKA通路外,近年反,如果抑制性的GABA和Ach神经元退变,则来研究表明,多巴胺受体还有其他的信号转导通多巴胺的兴奋作用增强,导致亨廷顿病。②VTA-路,包括MAPK通路、Akt/NF-κB通路以及大脑皮层环路:从VTA投射到前额叶、扣带回等PLCβ/IP3通路。皮质,参与认知
5、、思维能力的调控。③VTA-边缘3.1多巴胺受体调节MAPK通路及其意义叶环路:从VTA投射到伏隔核、嗅结节、杏仁核MAPK,即丝裂原活化的蛋白激酶(mitogen等区域,调节情绪反应。精神分裂症与VTA-大activatedproteinkinase)家族,包括ERKs(extra-脑皮层和VTA-边缘叶环路的功能失调(D2功能cellularsignal-regulatedkinase)、JNK(c-JunN-亢进)密切相关,而且VTA-伏隔核DA系统兴奋terminalkinase)和p38三个成员,它们由不同的在药物成瘾中
6、起重要作用。④结节-漏斗环路:从胞外信号和胞内通路激活并执行不同的功能。弓状核和室周核投射到垂体漏斗核,调控垂体激ERKs可被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体素的分泌。激活,在细胞增殖和分化中发挥重要的调节作[4～7]用。p38和JNK则由细胞外的应激性刺激,2多巴胺受体的分类及其经典信号转导通路如紫外线、渗透压、炎症因子等激活,参与炎症反[8,9]多巴胺受体属于G蛋白耦联受体(GPCR),应、细胞凋亡、细胞周期调控等过程。根据其药理学特征和信号转导通路的不同分为然而近年研究发现,MAPK通路也可由多巴450咸宁学院学报(医学版)
7、2005年第19卷第6期〔JournalofXianningCollege(MedicalSciences)〕胺受体激活,而且不同类型的多巴胺受体激活不因此阐明超敏性的形成机制对解释PD的病理生[10]同的MAPK亚型。1998年,Zhen等在表达理过程及PD治疗具有重要意义。在6-OHDA单D1多巴胺受体的SK-N-MC人成神经瘤细胞上侧损毁的大鼠PD模型上发现,刺激D1或D2受[15,20,21]首次发现,激动D1受体可激活p38和JNK,而且体均能激活ERK(增强磷酸化),而抑制这一作用是依赖Gs/cAMP/PKA的。自从发
8、现ERK活性后可显著降低D2受体介导的PD大鼠多巴胺受体能调节MAPK通路后,各种亚型的多旋转运动,说明ERK在超敏性的形成中发挥关键巴胺受体对MAPK的不同作用也逐渐被阐明。作用。在L-DOPA治疗中出现的一个重要副作[10][11]Zhen等以
