多发性硬化的治疗

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'多发性硬化的治疗'
多发性硬化和视神经脊髓炎的治疗 李海峰 drlhf@163.com 青岛大学医学院附属医院 神经内科 266003多发性硬化的治疗治疗的目的n 减少复发和减轻复发时的损害n 延缓功能障碍的进展n 改善症状n 促进功能代偿,保持残存功能急性发作的自然史和病理生理n 发作模式(80%的患者首发为RRMS)n 从RRMS到SPMS目前被认为是不同阶段,而 非独立的模式。n 其中的病理生理包括 n 炎症因子的生理作用和水肿反应 n 脱髓鞘和少突胶质细胞为基础的髓鞘再生 n 轴索功能障碍和轴索变性 n 胶质细胞变性和功能障碍 n 组织代偿(如离子通道重新分布) n CNS代偿n 临床复发前2~6周即可见MRI增强病灶。n 复发时通常可见T2病灶、T1急性黑洞以及增 强病灶的混合。 n 强化通常持续2~4周,个别到3个月。 n T2病灶4周达到最大,6~8周内因水肿消退和髓 鞘再生而病灶缩小。大多数T2新病灶残留小的T2 病灶。 n 部分黑洞是急性病灶,可增强,半数在数月消失。 水肿逐渐消失使T1黑洞减小,称作亚急性黑洞。 慢性“黑洞”是T2可见同时不可增强的T1低信号 病灶,持续6个月以上且信号强度低于或等于灰 质。n RRMS早期:即使同一次复发,不同病灶的恢 复不同,大多数恢复完全,但一些造成发作 后较长时间的功能障碍,还有一些恢复不完 全,因有CNS代偿,慢性功能障碍很少表现n RRMS后期:恢复不完全者增多,轴索变性和 胶质细胞异常逐渐增加,功能障碍开始累积n SPMS阶段:早期还有少量复发(包括MRI新 病灶),轴索对髓鞘的营养作用丧失,胶质 细胞障碍使髓鞘和轴索更加容易受损,少突 胶质细胞前体细胞丧失,CNS功能代偿耗尽, 功能障碍持续进展。急性发作对功能障碍进展的影响n RRMS早期 n 严重的复发会造成后遗症,恢复不完全者更早介 入进展性阶段。 n 复发次数越多进入进展性阶段越早。n RRMS后期和SPMS阶段 n 复发次数对进入进展性阶段的早晚影响已不明显。n 因此希望在RRMS早期尽可能减少复发和促进 每次复发时的恢复。n 急性复发后的功能障碍并非完全恢复 n 在临床试验的对照组,每3个月一次观察 EDSS改变,分成发作前、发作期和发作 后(发作至少30天后评价) n 发作后平均133天时,仍然有36.5%的患者 比复发前的EDSS高,EDSS改变的构成也 提示功能障碍稳定存在 n 说明一些患者的功能障碍是阶梯样发生的。n 临床研究发现早期的干预对EDSS进展 的意义重要 n PRISMS试验 n GA的10年研究 n 均发现原来用安慰剂的患者在转化使用活 性药物后其EDSS一直不如开展就用活性 药物者n 机不可失!治疗的内容n 急性复发期的治疗n 缓解期的治疗n 对症治疗n 康复治疗 急性复发的治疗n 激素为一线治疗n 血浆置换为升级治疗n 急性复发的判定 n 出现新症状/体征或原有症状/体征重现,临床试 验多数要求至少EDSS增加1分以上或FS受累增加 n 症状持续24小时以上,但临床试验多数要求在48 小时 n 排除感染、发热、应激、劳累以及药物(抗痉挛 药物、三环类、镇静剂等) n 注意:5~7天后还不恢复的症状加重很可能是真性复发 n 一些部位的症状需要排除其他疾病n 休息 n 经验表明休息充分的情况下病情容易稳定 n 2001年发现运动造成EAE动物的脱髓鞘和 轴索损害加重,支持急性期休息。n 激素治疗的机制 n 中小剂量(<1mg/kg体重/天,以强的松计)激素 主要通过核受体引发一系列细胞内信号传导机制 n 减少自身免疫性T细胞迁移和针对自身抗原的增殖反应 n 下调内皮细胞和单核细胞上的粘附分子表达 n 抑制促炎症性细胞因子和促进抗炎症性细胞因子表达 n 抑制基质金属蛋白酶释放 n 减少免疫球蛋白分泌和巨噬细胞上Fc受体的表达,以及 抑制巨噬细胞和小胶质细胞上II类MHC表达。 n 使炎症反应减轻,血脑屏障恢复,减轻病灶周围的水肿 反应。激素治疗后病灶处脱髓鞘反应也减轻。 n 中小剂量激素尚未完全使激素受体饱和(饱和所有受体 大于需要200~250mg/天的剂量)。 n 冲击剂量(IVMP 500~1000mg/天)可直接作用 于细胞膜上的信号传导机制 n 通过相应蛋白表达激活的T细胞凋亡,这是自身免疫反 应趋于消退的重要因素。 n 还有细胞膜稳定作用,可稳定溶酶体膜,减少蛋白酶释 放。 n 也有学者认为需要较大剂量激素才能引起凋亡反应也与 激素的血脑屏障通透性并不很好有关,大剂量时中枢神 经的激素浓度可以较好。 n 大剂量激素抑制凋亡的作用产生的实际免疫效应比小剂 量时调节免疫作用持续时间长(3个月)。 n 激素治疗后的效果 n 病灶周围水肿在数天内消失,增强反应也会在 1~2周内消失,2~4周时病灶开始减小,信号减 弱。1个月后T2病灶开始减少。激素剂量越大, 减少增强病灶的作用就越强。 n 但数天大剂量激素后即使继续服用强的松,增强 病灶在30天后也会逐渐增多,60天左右恢复到治 疗前的出现率。 n 病灶信号能否完全消失取决于急性复发时病灶中 有无坏死,尽早采用激素治疗有可能减少坏死。 n IgG合成率可迅速下降,但晚于增强反应的消退。 但不能使OB消失。n 用法 n 强的松和甲基强的松龙的半衰期短,起效 快,对肾上腺皮质功能的抑制作用相对短 暂,故通常用于急性期治疗。 n 如果炎症反应剧烈,尤其是ADEM等情况 下,亦可应用地塞米松抗炎症反应作用强 的优点迅速改善水肿,但其对肾上腺皮质 的抑制作用强,不能长期应用。 n 通常选择大剂量IVMP,剂量为500~1000mg/天, 连用3~5天。 n 国内通常每2~3天倍减一次,达到120mg/d后再改为口 服强的松,强的松减量也经过较长时间,一些甚至达到 3个月。 n 实际上,3~5天大剂量甲基强的松龙对肾上腺皮质功能 的抑制作用十分轻微,有研究表明,500~1000mg连用5 天突然停止激素治疗,肾上腺功能不受影响。 n 而且,小剂量激素的治疗作用已经明显减弱,故国外多 采用仅5天静脉注射甲基强的松龙后口服强的松,2~4 周后停用的方法。 n 口服大剂量强的松龙也有相同的疗效,但胃肠道 刺激比静脉注射多。胃肠道刺激轻的患者亦可选 择口服治疗,比较方便。n 大剂量甲基强的松龙是一次早晨应用还是分数次 在一天内应用尚未大规模临床试验比较,其他疾 病研究发现分次应用的疗效和肾上腺抑制作用均 比一次给药大,但经验表明在MS两者作用相似, 而且肾上腺抑制作用也相似。n 近期以色列一个研究对给药时间进行了比较 ,对 上午10点和晚上10点给药进行比较,17名患者7 天和30天评价,EDSS改善以及副作用均在晚上 给药组好。n 亦可选择地塞米松20~40mg/天注射治疗,连续 7~10天,然后口服强的松,作用相近。n 个别病情者只需要中等剂量强的松(1mg/kg/天) 即可有效,但也可能是自然恢复。但这些疗法起 效比大剂量甲基强的松龙慢,可口服1月左右后 减量,在1~2个月逐渐停用。n 的确发现一些MS患者在激素减量过程中症状重 新加重,尤其是减量到10~15mg/天以下时,原 因不明。n 疗效 n 已有证据表明激素治疗有助于减轻急性复发期病 情的严重程度,但仅为中度。复发时相对较严重 者激素的疗效越明显。 n 目前尚无充分证据提示尽早激素治疗的疗效优于 治疗较晚者,也有研究报告尽早激素治疗有助于 病情改善。 n 个别MS患者甚至急性复发2~3个月后采用激素 治疗仍然有效,但需要注意是否误诊为MS(如 结缔组织疾病)。n 激素治疗在多次复发后再次急性复发时 疗效下降,表现为起效时间延迟,疗效 减弱,甚至不出现疗效。 n 可能与受损的髓鞘和轴索更加容易受到炎 症反应的损伤有关。 n 亦可能与多次复发后中枢神经功能代偿减 少有关,功能代偿较好时,激素减轻炎症 反应改善传达的作用容易表现出来。 n 仅有轻微症状加重,需要了解是否为真性复 发,切不可盲目采用增加稍微口服激素剂量 的办法。n 一些患者和医生认为这时静脉注射中等剂量 激素几天再继续稍微增加口服强的松的剂量 即可。实际上,急性复发有些就是很轻微的, 激素剂量稍微增加也可能使症状暂时减轻, 但很容易在激素减量后再次表现出来。中小 剂量激素的作用不足以完全抑制新发生的免 疫反应,症状稍微改善则掩盖真正的复发。n 如果仅小剂量激素治疗,虽然症状暂时 稍微改善,但炎症反应造成的损害,特 别是轴索损害就已经发生了。等到发现 中小剂量激素没有取得很好疗效时,也 许已经经过数周,这时即使大剂量激素 的疗效也比较差了。一个25岁近期发作且未给予免疫调节剂治疗的RRMS患者每月一次扫描结果。第2个月时再次发作,出现下肢无力和复视,给予5天IVMP治疗后1个月停用激素。n MRI在急性发作期前后的意义 n 排除其他疾病,如占位、脑血管病、脊髓 压迫症、脊髓硬膜动静脉瘘等。 n 症状轻微但病灶较大者也应该给予治疗。 n 治疗后2~3周左右复查看病灶缩小情况有 助于判断疗效以及症状改善不显著的原因。n 激素用多长时间? n ONTT试验发现一个疗程的冲击治疗仅在2年内对 ON发展成CDMS有延缓作用,无减少复发的长期 作用,在RRMS的小样本研究也并未发现有减少 复发的长期作用。 n 如果考虑以激素作为平台治疗则需要较长时间。
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