靶向诱导蛋白降解作为药物开发新策略

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1、靶向诱导蛋白降解作为药物开发新策略尤启冬陆朦辰姜正羽中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学系摘要：基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋口质组学的理论及实验技术的快速发展，有不少非酶蛋口被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病治疗药物。近年来，利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统靶向诱导目的蛋白降解方法，可实现对众多非酶蛋白的有效抑制，成为创新药物研究的又一新的亮点。该方法通过设计靶向诱导蛋白降解的缀合物，该缀合物含有双功能单元分别识别和结合目的

2、蛋口和泛素E3连接酶，诱导泛素化复合体组装，实现对特定的目的蛋白泛素化，最后诱导目的蛋白降解。这一创新的药物直接调控体内蛋白含量的策略极大拓展了潜在药物靶标的范围，为创新药物研究提供了广阔的新思路。关键词：泛素E3连接酶;蛋白降解;靶向诱导蛋白降解缀合物;作者简介：尤启冬Tel:86-25-83271351,E-ma订:youqidong@gma订.com收稿日期:2017-07-07基金：国家自然科学基金资助项目(8123007&81602948)ProteindegradationasaninnovativestrategyindrugdiscoveryYOUQi

3、-dongLUMeng-chenJIANGZheng-yuJiangSuKeyLaboratoryofDrugDesignandOptimization,ChinaPharmaceuticalUniversity;Abstract：Thesuccessrateofmechanism-baseddrugdiscoverydependsonthedrugtargets.Withtherapiddevelopmentofgenomicsandproteomics,alotofnonenzymicproteinshavebeenidentifiedaspolentialdru

4、gtargets.However,thesenonenzymicproteinscannotberegulatedbyoccupyingtheactivesite,whichwererecognizedasundruggabletargets.Directregulationoftheconcentrationoftheseproteinsincellsbytheinnateubiquitin-proteasomeisapotentialapproachtotargettheseproteins.TheubiquitinationoftargetproteinbyE3

5、1igaseisthekeystepforubiquitin-proteasomemediatedproteindegradation.Proteolysistargetingchimeras(PROTACs)canfacilitatctheassemblyofcomplexthatconsistsofthetargetproteinandE3ligase.Thetargetproteinwillbeubiquitinated,leadingtothedegradationbyproteasome.Thistypeofregulationmechanismcanexp

6、andthescopeofpolentialdrugtargets,andthedevelopmentofPROTACsmaybeanirmovativestrategyindrugdiscovery.Keyword：ubiquitinE3ligase;proteindegradation;proteolysistargetingchimeras;Received：2017-07-07基丁机制的药物发现(mechanism-baseddrugdiscovery)是当今新药开发的主流方式。药物靶标的发现和鉴定是基于机制开发新药的前提条件和决定性因素。长期以来，制约基于机

7、制的药物发现的主要困难是缺乏可靠的牛物学靶标。随着人类基因组计划的完成，以及与之伴生的基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展，疾病相关靶标的发现与鉴定速度越來越快口1。这些新鉴定的生物学靶标与特定疾病的关联性更强，极大拓展了创新药物研究的可能靶标范围。但与此同时，与传统的基于生物学功能鉴定出的靶标不同，基于组学分析鉴定出的靶标中有较多非酶蛋白(nonenzymicproteins)，例如转录因子、骨架蛋白等［3,4］。这类靶标相较于传统的药物靶标，例如酶、G蛋H偶联受体和离子通道等有着较大不同［5,6］,通常不直接执行具体的功能，且缺乏明显的