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1、摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD），是一种老年慢性进展性中枢神经系统退行性疾病，以认知障碍为主要临床表现。随着社会老龄人口的增加、AD发病率的增高，国际上对痴呆的研究也日益深入，现将AD的相关概念、发病机理、诊断及治疗等进展状况介绍如下。关键词：阿尔茨海默病发病机制治疗药物阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD),是引起老年性痴呆(seniledementia)的最常见原因。1907年由德国精神病学家和神经解剖学家AloisAlzheimer命名。此疾病常见于老年人,是一种进行性认知
2、障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性变性疾病。【临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆,临床上以智能损害为主。主要病理特征为细胞外间隙b-淀粉样蛋白沉积所形成的老年斑，细胞内异常磷酸化tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结，以及神经元突触连接丢失。】目前,AD已成为引起人类死亡的第四大疾病,严重影响老年人的身心健康与生命质量。在易感人群中阿尔茨海默病可能产生诸多家庭社会问题,所以早期研究、早期防控、对症治疗有着很大的意义。近年来随着对老年
3、人神经生化、生理、药理等方面研究的不断深入,AD的发病机制研究及治疗也不断取得新进展。1发病机制：AD的发病机制被认为有以下几种:①胆碱能假说;②淀粉样蛋白(Aβ)沉积;③氧化应激与自由基损害;④炎症机制。其中淀粉样蛋白(Aβ)沉积被认为是比较重要的发病因素。随着分子生物学技术的渗入，对AD的分子机制也有了进一步深入的认识。下面对目前比较公认的AD的发病机制进行概述。1.1淀粉样蛋白(Aβ)沉积1.1.1β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）是老年斑（senileplaques，SP）的主要成分，它的沉积可能是所有因素导致AD
4、的共同途径。Aβ的神经毒性作用已经被公认是AD形成和发展的关键因素，其具体机制包括破坏细胞内Ca²+稳态，促进自由基的生成，降低K+通道的功能，增加致炎细胞因子引起的炎症反应，激活补体系统，增加脑内兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等。由Aβ诱发的慢性炎症反应是介导神经元损伤的主要途径，而老年斑周围的神经胶质细胞及其分泌产物在这一机制中起主要作用。可溶性A寡聚体是AD的病理基础目前研究认为既往所指的A是由A单体沉积而成，并无多大毒性，正常老年人脑内也会存在，A单体可在胰岛素作用下排出细胞外，沉积为老年斑，将A排出至胞外是细胞一种保
5、护机制。老年斑是胞外存在的垃圾，而不是致病原因。AD患者的A由于基因、环境作用，A单体的肽链结构发生变化形成可溶性A寡聚体，并聚集在轴突内，影响突触传递和突触可塑性，激活小胶质细胞产生炎症反应，竞争结合到胆碱能神经元受体和胰岛素受体或可能直接通过某种机制损伤线粒体功能。可溶性A寡聚体是真正的神经毒性物质，是AD的病理基础。1.1.2T形(tau)微管联合蛋白与神经元纤维缠结(Neurofibrillartangles，NFT)AD的主要脑病理改变是NFT和SP，且前者与AD临床痴呆症状呈相关关系。NFT的主要成分是以成对双螺旋丝样
6、结构(pairedhelicalfilament，PHF)形成聚集的异常磷酸化的tau蛋白。当tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化以及泛素蛋白化时，tau蛋白失去对稳定微管的束缚，神经纤维退化，产生AD。tau蛋白的病理变化出现在AD的早期，大多数病人脑脊液中的tau蛋白升高，因此，量化测定脑脊液中的tau蛋白可能成为AD早期诊断的一项有用指标。NFT的形成?神经元纤维缠结主要与tau蛋白发生异常高度磷酸化有关,在病理情况下,某些蛋白激酶活性增强或者某种磷酸酶活性减弱,使AD患者tau蛋白发生异常高度磷酸化,自发凝聚成双
7、股螺旋丝(pairedhelicalfilaments,PHFs),导致NFTs形成,同时微管的扭曲变性使其不能正常输送营养物质,导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。1.2胆碱能假说早在20世纪70年代初期,DEUTSCH等就通过动物实验发现了胆碱能与记忆的形成和储存有关。而1976~1977年的3个独立实验中,研究人员发现AD患者新皮质和海马中乙酰胆碱(Ach)合成酶即胆碱乙酰转移酶(Achl)的活性降低。进一步的研究发现,AD患者中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶(AchE)活性和Ach的合成与释放及胆碱的摄取等多种胆碱能系
8、统的功能均有缺陷。在形态学方面,发现AD患者基底神经核(NBM)神经元有严重的缺失及变性改变(NBM正是胆碱能神经元的主要分布区域)。1988年WHITEHOUSE等采用放射自显影技术发现AD患者大脑皮质的烟碱型乙酰胆碱结合位点的数量显著减少。患者
