DNA损伤反应诱导炎症和衰老通过抑制GATA4自噬.doc

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时间:2020-03-13

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1、TheDNAdamageresponseinducesinflammationandsenescencebyinhibitingautophagyofGATA4DNA损伤反应通过抑制GATA4自噬诱导炎症和老化introduction:细胞衰老是一个由多重应激导致基因表达变异和扩增的过程。虽然这也是一种潜在的肿瘤抑制机制,但衰老机制也参与了一些病理过程,包括老化,年龄相关的疾病,甚至与致瘤机制有关。衰老细胞能分泌一些衰老相关分泌表型SASP影响自身的微环境,这些SASP包括前炎性细胞因子,趋化因子,生长因子和蛋白酶。SASP启动和维持的机制以转录因子NF-κB和C

2、/EBPb为特征的经典炎症调节机制。rational:P53和p16INK4a/RB是衰老过程的两个重要核心调控通道。不依赖于p53或p16INK4a的另一种独立衰老调控通路能调节SASP。根据miR-146a的启动子片段开发了一种绿色荧光蛋白标记的衰老信号,可以检测到人类成纤维细胞衰老过程中的miR-146a。衰老诱导刺激物能激活SASP,包括复制疲惫,DNA损伤,致癌RAS激活。RESULTS:通过对miR-146a启动子的分析,我们定位衰老诱导活化的关键区域并确定了转录调控因子GATA4在衰老调控中的作用。正常情况下,GATA4与P62自噬体结合发生选择性自

3、噬而被降解。在衰老反应中,GATA4和P62反应减弱可以抑制这种自噬反应。GATA4通过诱导能激活NF-kB通路的因子启动和维持SASP,从而可以促进衰老过程,这些因子包括肿瘤坏死因子受体相关蛋白2和IL-1A。GATA4通路的活化同p53和p16INK4a通路活化机制相似,需要DDR激酶ATM和ATR的活化。不同的是,GATA4通路是不同于p53和p16INK4a的另外的独立通路。GATA4蛋白大量存在与衰老刺激物诱导的老鼠、正常老化的老鼠及人的多个组织中,包括脑细胞,这些发现均提示GATA4通路参与年龄相关性炎症反应的过程。CONCLUSION:我们的结果说明

4、GATA4通过TRAF3IP2和IL-1A激活的NF-κB通路参与自噬反应、DDR所致的衰老及炎症过程。GATA4通过DDR调控衰老是不同于P53和p16INK4a通路的独立通路的关键。我们认为衰老细胞中大量积聚的GATA4能通过炎症反应促进老化和疾病,而抑制GATA4通路可能为疾病的治疗提供了一个新方向。细胞老化是应激反应的最终阶段,由P53和p16INK4a肿瘤抑制蛋白调控。老化的显著特征是一种与肿瘤生长和老化相关的前炎性反应,SASP。已经证实转录因子GATA4可以调控老化和SASP。正常情况下,GATA4能通过P62介导的选择性自噬作用降解,而衰老反应则可

5、使GATA4保持恒定。Text:在应激状态下,细胞老化是一种防止异常细胞进一步扩增的机制。细胞老化抑制细胞和组织的再生能力,衰老细胞的消除有助于诱导老化模型鼠的老化相关表型的表达。而如何接收衰老信号启动老化反应的具体调节机制并不清楚。多种衰老刺激信号能引起哺乳动物细胞进入不可逆的生长阻滞期,这些信号包括复发扩散导致的端粒的缩短、DNA损伤以及活化癌基因的表达。衰老细胞除了能引起细胞生长阻滞外,在基因表达中也有很大的作用,包括SASP的表达。在生理状态下,SASP因子可以通过自分泌和旁分泌的方式加强衰老细胞的生长阻滞,老化细胞能刺激癌前细胞或癌变细胞扩增形成肿瘤。另

6、一方面,SASP激活免疫系统可以抑制肿瘤,而当衰老细胞在发挥作用被移除后可以促进受损组织的修复。SASP可以直接或间接地促进与一些年龄相关性疾病的慢性炎性因子的分泌。尽管SASP由很广泛的生物学活性,但是对于SASP产生的NF-kB经典途径以外的作用却是有限的,比如CCAAT/增强子结合蛋白b(C/EBPb),IL-1a和P38MAPK。在老化刺激下NF-kB炎性反应被激活的机制亦是未知的。与老化生长停滞相比,P53和p16INK4a/Rb肿瘤抑制途径有重要的作用,SASP并不依赖于P53和p16INK4a/Rb肿瘤抑制途起作用,而是有自己独立的衰老调控通路。与急

7、剧的正常炎性反应相比,SASP反应很缓慢,到老化细胞生长阻滞通常需要几天的时间,这将提供一个衰老特异性的激活机制。除了转录调控外,自噬通过targetofrapamycin(TOR)autophagyspatialcouplingcompartment(TASCC)影响SASP的形成。TASCC通过mTOR与自噬溶酶体氨基酸残基结合而起到促进分泌蛋白质合成的作用。也有研究表明抑制自噬在某些条件下能促进老化。因此,自噬和老化之间的关系暂时还不清楚。GATA4,anovelsenescenceregulator我们分析了microRNA在非老化细胞和衰老人成纤维细胞的

8、表达,通过

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