FHIT基因及肺癌相关性探究进展.doc

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1、FHIT基因及肺癌相关性探究进展【中图分类号】R730.2【文献标识码】B【文章编号】1008-6455(2011)08-0569-02肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一,全世界肺癌发病率逐年快速上升,其发病机制复杂,许多研究证实,肺癌的发生是一个多阶段的过程,多种原因导致一系列基因突变,原癌基因激活,抑癌基因失活。肿瘤细胞DNA的改变包括4个方面:癌基因的突变和扩增,抑癌基因的失活,微卫星改变以及外遗传改变。其中抑癌基因的失活被认为是重要的致癌因素。脆性组氨酸三联体基因(Fragilehistidinetriad,FHIT)是近年来发现的一种新的抑癌基因

2、,在人类约60%的上皮性肿瘤中表达降低或缺失,是肺癌最常见的变异基因之一,对其研究可能为肿瘤的发生机制提供新线索[llo1FHIT基因的结构1982年,Whang—Peng等首次报道了在16个小细胞肺癌细胞株中都有3号染色体3P14-23区域的部分缺失。1996年,Ohta等用差异显示分析探针和外显子捕获法在3pl4.2上确定了一个新的基因,由该基因cDNA推算的蛋白质与具有3价组氨酸结构域的HIT蛋白质家族高度同源,又因为此基因跨越脆性位点,故将之命名为脆性组氨酸三连体基因[1]。FHIT基因属于组氨酸三联体基因家族,大约跨越2Mb,全长500Kb,由孤立的1

3、0个外显子组成,间隔内插内含子,其中外显子5-9编码FHIT蛋白,转录产物mRNA仅1.1Kb,其5’端含一段长约350bp的非编码区,随后为编码147个氨基酸的开放阅读框架(ORF),3,端有多聚腺昔共有系列和一个PolyA尾。在0RF中,除外显子5含有起始密码子蛋氨酸外,外显子6也含有0RF内的蛋氨酸密码,因此在外显子5缺失的情况下仍可以用外显子6中的蛋氨酸密码翻译出不完全的FHIT蛋白:外显子8编码组氨酸三联体的结构域,是影响FHIT蛋白功能的关键所在[2]。FHIT基因具有以下结构特征[1],[2]:一是含有常与罕见的双侧多灶的肾透明细胞癌有关的t(3;

4、8)染色体交叉易位断裂点。二是几乎所有的外显子以AG结尾,为正常所见的基因剪接序列位点。三是含有人类基因组最常见的脆性位点FRA3B,外界致癌因素可能攻击此脆性区域,从而诱导肿瘤的发生。2FHIT基因的功能2.1调控细胞周期和诱导细胞凋亡:细胞线粒性内膜断裂,释放诱导凋亡的细胞色素C蛋白进入细胞浆,是凋亡发生过程中的特征[l]oAskari等[3]研究发现有FHIT蛋白表达的线粒体内膜的断裂增多,但线粒体内膜的断裂在有凋亡抑制剂存在时被抑制,提示FHIT的抑癌作用可能是通过诱导凋亡实现的。Deng等[4]发现FHIT高表达能上调死亡受体,激活死亡受体通路的细胞凋

5、亡,破坏线粒体内膜和激活caspase信号路径。Semba等[5]发现在肺癌细胞系中野生型FHIT能通过使PI3K—Akt—survivin信号通路失活引起细胞凋亡。Roz等[6]则观察到FHIT蛋白高表达的细胞发生凋亡,其中53%的细胞处于G0/G1期,47%的细胞在S期,1%的处于G2+M期[2]。2.2参与微管形成:Chaudhuri等[7]检测了野生型和突变型(H96N)FHIT蛋白与微管蛋白在体外的相互作用,结果显示野生型FHIT蛋白和突变型FHIT蛋白都可以和微管蛋白特异性结合[1]。当微管连接蛋白不存在时,野生型和突变型的FHIT蛋白不能够组装微管

6、;但当连接蛋白存在时,野生型和突变型的FHIT蛋白都可以促进微管组装而且电镜下显示组装的微管的结构是正常的。可能是两种蛋白均能增强微管连接蛋白的聚核作用,限制微管动态或干扰微管分散,从而阻断细胞的分裂过程,发挥FHIT蛋白的抑癌功能[2]。2.3FHIT和Ap3A水解酶:FHIT蛋白[8]是一种典型的Ap3A(ATP类似物)水解酶,其表达可将参与细胞分化和凋亡的细胞间、细胞内的信号分子Ap3A水解成AMP、ADP[9],改变细胞周期停滞在S期,使凋亡细胞增多肿瘤的生长被抑制[10],从而防止肿瘤的产生。Fisher等[11]实验证明在FHIT蛋白缺失的细胞中Ap

7、3A明显增多,抑制FHIT诱导的细胞凋亡。Brenner等[12]提出FHIT-Ap3A复合物信号传导模型假说。Ap3A的磷酸根以其共价键结合在FHIT蛋白二聚体之间的带正电荷的分子沟内,这种可逆性磷酸化作用可能会导致蛋白功能改变,从而调节Ap3A的信号传导[2]。2FHIT基因异常及失活机制[2]FHIT基因失活方式主要表现为异常甲基化、转录本异常和缺失,其失活方式与经典的抑癌基因P53不同,有自己的特点:①在大多数肿瘤中,FHIT基因失活以纯合性缺失和异常转录为主,只有极少数肿瘤可检测到点突变。②在FHIT基因位点上两个等位基因缺失是相互独立的,常位于不同的

8、区域上。③在肿瘤细胞当中

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