溶出度分析方法验证.ppt

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1、溶出度高级课程验证－化学分析验证总体的一部分ICHQ2(R1)规定参数USP<1092>提供额外帮助验证参数验证标准贯彻药品生命的验证理念验证总体的一部分期望高精密度值差异总体影响因素ICHQ2(R1)提供了清晰的指南不要忘记溶出程序的其他部分：溶出测试本身取样方法转移，处理和保存分析结果的计算-不需要+需要(1)如果做了重复性就无需做中间精密度分析程序类别含量测定-溶出度(仅指测定)-含量/效价参数精确度+精密度重复性中间精密度++(1)专属性+检测性-定量限-线形+范围+举例１空白：所有辅料包括包衣２三批空白混合样品，与最大规格和最小　　

2、　　　　　　　规格比例一致３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中５采用该方法装置在150rpm转动30至60分钟如空白干扰超过2﹪１替代的检测波长２替代的分析方法３扣除参比波长的读数４使用扫描光谱的二阶导数５基线扣除(校正因子)６干扰物的去活性HPLC分析和药物在相同保留时间处出峰外来峰－注入标准溶液并比较保留时间如保留时间太接近，向药物中加入空白溶液HPLC分析延长空白，标准和样品溶液的运行时间获得色谱图来识别洗脱晚的化合物溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和过滤溶出样品的典型色谱图在空白图谱中未出现干扰峰

3、不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪至最高浓度的+20﹪至少双份最高浓度应不超过仪器的线性范围合适的最小平方衰退程序r2>0.98Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离0浓度水平(﹪)制剂规格的溶出度药物浓度(ug/ml)平均吸收值（n=2）吸收单一值40﹪3.23150.126800.12680.12503.49240.137050.13780.136360﹪5.02620.200000.20220.19784.90640.193350.194

4、90.191880﹪9.00300.356550.36000.35318.84120.352300.35610.3485100﹪13.29270.528250.53500.521512.91170.509850.51390.5058120﹪12.52590.610950.61800.603915.65530.612650.61750.6078通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20﹪到最大浓度的+20﹪至少３个浓度水平，每个水平测试３次合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和沉降篮空白中混合量应与制剂中一致装置１和２－根据方法中规定的条件测试

5、辅料和药物粉末的混合物难溶性药物－储备液－药物溶解在有机溶剂中(最大不超过最终体积的5﹪)储备液转移至溶出杯中回收率通常为称样量的95﹪-105﹪缓释制剂的酸化阶段１　篮法，100rpm,HPLC２　制备对照品溶液３　溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介质，加入一片空白片４　溶液介质加热到37℃5加入ＸmL对照品溶液６45分钟后取样，过滤，分析﹪理论值﹪回收率16.3897.5096.3497.92平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.2595.2299.2981.8897.9498.0897.57平均下限95﹪CL上限95﹪CL9

6、7.8697.2198.52106.4598.7898.2497.90平均下限95﹪CL上限95﹪CL98.3197.2099.41131.8098.5596.8597.33平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.5895.4099.75平均(n=12)[﹪]97.75RSD[﹪]0.7095﹪CI平均±0.44﹪篮法，100rpm,HPLC由线性实验中导出：线性关系标准处方中加入标准线性斜率：11.190511.1540Y截至：-7.0650-7.5006相关因子：0.99990.9995斜率比例(点样／标准)99.67﹪基线对API的干扰基

7、于不同剂型的不同假设：１辅料溶于API-即恒定的比例关系２辅料在API溶出前悬浮并溶解－即辅料量恒定，API逐渐增加(标准加入技术)３辅料难溶或不溶－即机质不溶，API溶出所有适用的概念可参照制剂技术判定系统重复性１一份对照品溶液多次测定２计算RSD方法重复性１制备相同浓度的样品溶液多份２从准确度和线性数据推出NO.30分钟后药物溶出度[%]标示量200mg400mg600mg800mg1100.8100.9100.897.799.02104.198.6103.097.796.83103.9102.9100.5104.6100.74102.5

8、100.2102.5105.1103.45104.5100.9102.3101.5100.56103.4100.0101.298.399.2制剂规格[mg]2004