[精品]瘦素 综述.doc

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1、瘦素生理作用及其致病机理简介段天兵综述20111411第二医大学2011级硕士研究生【摘要】瘦素是由肥胖基因编码.脂肪组织分泌的多肽类激素，研究显示瘦素与多个系统疾病有关系。本文就瘦素与能量平衡、胎儿生长发育、心血管疾病、胰岛素抵抗和高血压的关系作一综述。【关键词】瘦素能量胎儿心血管疾病胰岛素抵抗高血压瘦素与瘦素受体的概述自1994年，Zhang等⑴采用定位克隆技术首次成功克隆出了小鼠的肥胖基因(ob基因)，并将其蛋白产物命名为瘦素以來，瘦素的作用愈來愈受到重视。瘦素是由ob基因(位于人类染色体7q32)编

2、码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，分子量约14〜16kD,成熟瘦素是切掉21个氨基酸信号肽后的具有强亲水性的单链球形分子，以单体形式存在于血浆屮。人和小鼠84%的瘦素氨基酸序列是相同的⑴。屮国人的ob基因和白种人的DNA顺序完全一致⑵。它主要由白色脂肪组织产生，进入血循环后，游离或与瘦素受体结合，形成二聚体，继而激活下游一系列信号转导通路，作用于包括屮枢和外周的多个位点，影响机体许多生理系统及代谢通路。瘦素受体为单次跨膜受体，属于1类细胞因子受体，广泛地表达在机体各种组织、器官中。目前已经发现6种同

3、分异构体,即LRa、LRb、LRc、LRd、LRe和LRf,根据瘦素受体胞浆域的长短可将其分为长胞浆受体和多种短胞浆受体，除了LRb为长胞浆受体外，其余均为短胞浆受体。长胞浆受体LRb主耍分布于下丘脑等屮枢神经系统核团表达NPY的细胞膜，如工状核、室旁核、背内侧核和腹内侧核⑶，参与神经内分泌、摄食与能量代谢等生理功能的调节；而短胞浆受体LRa主要分布于大脑脉络膜丛及血脑屏障的微血管丛屮，作为瘦索结合/转运蛋白进入脑脊液，与胎儿生长发育、糖代谢等有关。由于瘦素受体(ob-LR)属于T型细胞因子受体超家族成员，

4、其缺乏内在的酪氨酸激酶的活性，需要Jamis家族与受体相连的激酶(JAK)的激活，并与信号转导及转录激活因子(STAT)聚合成二聚物，启动特定的基因的表达，转录并翻译特定的蛋白质，长受体转导胞内信号主要通过激酶一信号转导及转录激活因子(JAK-STAT)途径，白细胞介素1(IL・1)和肿瘤坏死I大I子对其有协同作用。活化的JAKnf激活Ras蛋白，活化的Ras蛋白可作用于Raf?敷酶，被激活的Raf?敷酶使有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸化，从而调节基因转录，此途径称为MAPK激活途径⑶。另外，活化

5、的JAK还可激活胰岛素受体底物一・1(IRS—1),IRS一1激活磷脂酰肌醇一3激酶(PI3K)磷酸化，此途径称为IRS-1-PI3K途径⑶。瘦素与能量平衡瘦荼被认为是一种脂肪组织分泌的信号，可通过减少摄食、增加能量消耗来调节能量代谢，从而使人和动物的体脂保持相对稳定，肥胖吋增多，消瘦吋减少。瘦素的屮枢作用主要通过下丘脑一神经肽通路实现，JAT-STAT信号转导途径是瘦素信号转导的主要途径，包括刺激促黑皮质素（Mclanocortina—MSH）受体系统抑制摄食和减低神经肽Y（NPY）的浓度来抑制摄食两种方

6、式国。体重增加时，脂肪纽织增多，可使瘦素分泌增多，通过血脑屏障的瘦素和应的增加，作用于下丘脑的受体，神经肽Y的作用被抑制，作用于促黑索受体4,引起一系列对肥胖作出的生理反应，即摄食减少、耗能增加、交感神经功能加强，引起下丘脑交感神经小枢兴奋性增高。而半机体处于饥饿状态时，瘦素使下丘脑神经肽Y合成分泌增多，出现摄食增加、耗能减少、副交感神经功能加强等适应饥饿的反应肚。瘦素与胎儿生长发育近年来研究表明，瘦素作为一种联系胎儿神经内分泌系统与脂肪组织的屮介分子，在整个孕期特别是妊娠屮晚期调节着胎儿体重增长。在妊娠3

7、0〜42周，胎儿体重迅速增长，其瘦素水平亦明显升高，且与体重、身长、体重指数、头围、胎龄、胎盘重量呈正相关"。Varvarigou等図对25例足刀小于胎龄儿（SGA）,100例适于胎龄儿（AGA）及45例大与胎龄儿（LGA）瘦索水平测定发现:AGA脐血瘦素水平高于SGA,而低于LGA,瘦素水平与体重、胎龄、头围、胎盘重量等亦呈正相关。妊娠期瘦素产生增加反映母体及胎儿体脂储备，胎盘合体滋养细胞分泌的瘦素可调节胎儿宫内生长发育及促进胎盘血管生成化Linnemann等他通过对胎盘合休滋养细胞的休外培养显示瘦素mR

8、NA的表达，证实了胎盘瘦素合成与分泌，且进一步通过体外胎盘双重灌注得出结论：胎盘可以产生瘦素，胎盘分泌的瘦索98.4%释放到母体循环小，引起母血瘦索含量增加，仅有1.6%到胎儿循坏屮。Lepereq等“用RT-PCR在成人脂肪组织检测到瘦素mRNA,用同样的引物序列在胎儿脂肪组织屮也发现瘦素mRNA,而且还发现编码长受体形式的mRNA存在于胎儿脂肪组织11•。除脂肪组织，在胎儿软骨组织、毛发、骨骼、淋巴结、心脏、