氮杂香豆雌酚衍生物的合成及其抗肿瘤活性.pdf

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1、２０１６年第２４卷合成化学Ｖｏｌ．２４，２０１６第９期，７７４～７７９ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．９，７７４～７７９·研究论文·氮杂香豆雌酚衍生物的合成及其抗肿瘤活性**董见生，袁静梅，何国学，潘成学，苏桂发（广西师范大学省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室，广西桂林５４１００４）摘要：以间苯二甲醚为原料，经碘代、偶联、胺解、分子内环化及脱甲醚环化共５步反应，合成９个氮杂香豆雌酚１１３衍生物（6a～6i），其结构经ＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ和ＡＰＣＩ-ＭＳ表征。采用ＭＴＴ法研究了6对Ｈｅｌａ、ＳＫＯＶ３、ＢＥＬ-

2、７４０４、ＨｅｐＧ２及Ａ-５４９等癌细胞的体外生长抑制活性。结果表明：6h对ＳＫＯＶ３细胞的生长抑制活性最高，其-１ＩＣ５０值为８１．５８μｍｏｌ·Ｌ。关键词：香豆雌酚；天然产物结构改造；合成；抗肿瘤活性中图分类号：Ｏ６２５．５；Ｏ６２１．３文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１６．０９．１５３９０SynthesisandPreliminaryAntitumorActivitiesofAza-coumestrolDerivatives**ＤＯＮＧＪｉａｎ-ｓｈｅｎｇ，ＹＵＡＮＪｉｎｇ-ｍｅｉ，ＨＥＧｕｏ-ｘｕｅ

3、，ＰＡＮＣｈｅｎｇ-ｘｕｅ，ＳＵＧｕｉ-ｆａ（ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，ＧｕａｎｇｘｉＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕｉｌｉｎ５４１００４，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｎｉｎｅａｚａ-ｃｏｕｍｅｓｔｒｏｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（6a～6i）ｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｂｙ５ｓｔｅｐｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ，ｃｏｕｐｌｅｄｒｅａｃｔｉｏｎ，ａｍｉｎｏｌｙｓｉｓ，ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｄ

4、ｅｍｅｔｈｙｌ-ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｕｓｉｎｇ１，３-ｄｉｍｅ-１１３ｔｈｏｘｙ-ｂｅｎｚｅｎｅａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙＨＮＭＲ，ＣＮＭＲａｎｄＡＰ-ＣＩ-ＭＳ．Ｔｈｅinvitroａｎｔｉ-ｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆ6ａｇａｉｎｓｔＨｅｌａ，ＳＫＯＶ３，ＢＥＬ-７４０４，ＨｅｐＧ２ａｎｄＡ-５４９ｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｂｙＭＴＴｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔ6hｅｘｈｉｂｉｔｅｄｂｅｔｔｅｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｃｔｉｖｉｔｙ-

5、１ａｇａｉｎｓｔＳＫＯＶ３ｗｉｔｈＩＣ５０ｏｆ８１．５８μｍｏｌ·Ｌ．Keywords：ｃｏｕｍｅｓｔｒｏｌ；ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ雌激素受体（ＥＲ）是雌激素的效应器，主要有变有关；而ＥＲ的低表达，则往往会引起骨质疏ＥＲα和ＥＲβ两种亚型结构，它们有着不同的靶器松、心血管系统疾病、大脑认知能力下降及糖脂代［１］官及功能特异性，即同一配体不仅对两种亚型具谢疾病等。选择性雌激素受体调节剂有不同的效应，对不同靶组织中的同种亚型还表（ＳＥＲＭｓ），就是一类能够

6、对不同靶组织的雌激素现出不同的作用。目前的研究成果证实：ＥＲ的过受体而表现出选择性调节功能的化合物，理想的表达，往往与乳腺、卵巢、直肠或子宫等器官的癌ＳＥＲＭｓ是在骨骼、心血管、中枢神经系统等组织收稿日期：２０１５-１１-２６；修订日期：２０１６-０６-２１基金项目：国家自然科学基金资助项目（２１１６２００２，２１４６２００８）；广西自然科学基金资助项目（２０１４ＧＸＮＳＦＡＡ１１８０５３，２０１５ＧＸＮＳＦＤＡ１３９００９）；药用资源化学与药物分子工程教育部重点实验室基金资助项目（ＣＭＥＭＲ２０１２-Ａ０１４，ＣＭＥＭＲ２０１４-Ａ０１）；广西医药产业人才小高

7、地基金资助项目（１３０８）作者简介：董见生（１９８４-），男，汉族，山东曹县人，硕士研究生，主要从事药物化学研究。通信联系人：潘成学，博士，教授，Ｅ-ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｇｘｕｅｐａｎ＠１６３．ｃｏｍ；苏桂发，博士，教授，Ｅ-ｍａｉｌ：ｅｄｗａｒｄ＿ｓｕ７５＠１６３．ｃｏｍ第９期董见生等：氮杂香豆雌酚衍生物的合成及其抗肿瘤活性—７７５—Chart1Scheme1［１０-１１］细胞中具有激动剂的作用，而在乳腺、子宫及卵巢活性比母体化合物更佳的新化合物。［２］等其他组织器官中起到拮抗剂的作用。本文以间苯二甲醚（1）为原料，经碘代、偶香豆雌酚（Ｃｏｕｍｅｓｔｒｏｌ），又

8、名考迈斯托醇、拟联、胺解