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《作用机制A策略从理论到实践.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、抗血管生成的A+策略——从理论到实践血管依赖性理论的提出1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989最初描述血管生成DrJohnHunter一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管依赖性的2178718001971血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素肿瘤无
2、血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量血管生成因子，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤血管生成对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971从静息到侵袭性生长：肿瘤的“血管生成开关”血管生成开关的打开导致血管化未发生血管生成时血管生成开关打开后打开“血管生成开关”血管生成开关：肿瘤开始过表达促血管生成因子（如VEGF）的时刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等
3、抗血管生成因子，如血小板反应素、血管他汀、干扰素等打开“血管生成开关”血管生成开关：肿瘤开始过表达促血管生成因子（如VEGF）的时刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反应素、血管他汀、干扰素等肿瘤血管生成非常复杂：多种细胞和因子牵涉其中Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005血管生成的研究进展确认了首要调控因子VEGF1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science
4、19834FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989Dvorak发现了VEGFFerrara确立了VEGF的重要地位Ferrara确认了第一个VEGF受体198319891992VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子同型二聚体糖蛋白，分子量45,000道尔顿VEGFVEGF家族及其受体VEGF家族成员功能受体VEGF（VEGF-A）血管生成、血管维持VEGFR-1、VEGFR-2、神经纤毛蛋白-1VEGF-B尚不明确VEGFR-1VEGF-C
5、淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-D淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-E（病毒因子）血管生成VEGF-2PIGF血管生成、炎症VEGF-1、神经纤毛蛋白-1VEGF与肿瘤VEGF在许多肿瘤中过度表达：肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤等肿瘤的VEGF高表达和微血管密度（MVD）与肿瘤进展或预后不佳之间存在密切关系循环VEGF水平（主要是肿瘤分泌来源的VEGF）是判断肿瘤状态的一种监测手段VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的：易漏和扭曲，不成熟MichiY
6、.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.通透性异常增高的肿瘤血管结构扭曲紊乱的不成熟肿瘤血管网VEGF参与肿瘤生长的整个过程Folkman.In:
7、Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;Relf,etal.CancerRes1997;Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗VEGF及其受体系统的药物策略VEGFVEGF受体-2抑制VEGF的抗体(贝伐珠单抗)抑制VE
8、GF受体的抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–淋巴血管形成血管形成贝伐
