中药毒理学-毒动学.ppt

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1、第五讲机体对毒性中药的作用—毒动学EffectofOrganismonToxicants----Toxicokinetics概念：机体对中药或其成分的处置：吸收、分布、代谢、排泄四个过程(ADME过程)生物转化(biotransformation)：中药的代谢变化过程。消除(elimination)：中药或其成分的代谢和排泄的合称。毒物动力学：研究机体对中药或其成分的作用和靶器官中中药或其成分或其活性代谢物的量。意义：中药对机体的作用取决于：一是中药固有毒性和接触量；二是中药或其活性代谢物在靶器官内的浓度

2、及持续时间(ADME)。(1)中药和活性代谢物浓度-时间关系、血和组织中的数量。用来确定①与毒效应发生有关的靶器官或组织的暴露谱。②评估测试对人类的毒效应。③物种定量差异(2)为其他毒性研究选择适当的剂量水平提供数据。(3)有助于阐明两种或两种以上中药(或中药成分)联合毒作用机制(ADME过程交互作用)(4)通过改变ADME过程，预防和治疗中药中毒。结果描述：体内浓度随时间变化的规律数学方程动力学参数第一节生物膜和生物转运生物膜是一些中药或其成分作用的毒作用靶，膜毒理学研究中药对膜的毒作用及其机理。第二节

3、吸收首关消除、生物利用度一、胃肠道吸收：转运系统、PH、酶二、经呼吸道吸收：三、经皮肤吸收：阴囊>腹部>额部>手掌>足底四、其他途径吸收：腹腔注射经门脉循环吸收第三节分布一、分布的毒理学意义了解靶器官和储存库二、中药或其成分在组织中的贮存中药或其成分的蓄积部位可被认为是贮存库。有蓄积的中药可有很长的生物半衰期。贮存具有两重意义：一是对急性毒性有保护作用二是作为血液中游离型中药的来源，具有潜在的危害。1、血浆蛋白作为贮存为延缓消除，延长毒作用，暂时，竞争2、肝、肾作为贮存库一些特殊结合蛋白如：肝配体蛋白有机

4、酸金属硫蛋白镉、铅、汞等单次染毒30min后，肝铅浓度为血中50倍3、脂肪组织作为贮存库脂溶性物质：有机氯农药、二噁英4、骨骼组织作为贮存库特殊亲和力：氟离子羟基磷灰石晶格基质中OH-氟骨症铅钙无毒性锶钙骨肉瘤三、特殊屏障血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等第四节排泄第五节毒物动力学意义：毒理学研究设计(剂量、染毒途径)通过对暴露、时间依赖的靶器官剂量与毒作用关系的研究，解释作用机理确定有关剂量、分布、代谢和消除参数，用以对人的危险性进行评价一、经典的毒物动力学(一)时量曲线非静脉注射时量曲线三期：潜伏期：吸收

5、和分布过程持续期：维持有害效应，吸收和消除速率残留期：未完全消除，消除速率，贮存，易蓄积图非静脉染毒的时量曲线(二)、毒物动力学参数及概念消除半衰期曲线下面积表观分布容积消除速率常数清除率生物利用度吸收速率常数房室概念(三)、中药或其成分消除动力学一级、零级(四)一室和二室开放模型(五)非线性动力学(六)多次染毒的时量曲线二、生理毒物动力学模型(physiologycallybasedtoxicokinetics，PBTK)经典房室模型：依据动力学特点划分，缺乏实际的解剖和生理学意义，无法描述各组织器官内

6、中药或其成分的浓度与时间变化规律。PBTK优点：能提供中药在各组织或器官中的时间分布过程；能估计生理参数改变对毒物组织浓度的作用；通过对动物生命周期的等比例缩放，用相同模型可预测毒物在不同物种动物体内的动力学过程；适用于复杂的染毒方式及代谢、结合这样的饱和动力学过程。第六节机体对毒物的作用----生物转化----Biotransformation一、生物转化的意义生物转化：中药或其成分在体内经酶或非酶促反应引起化学结构改变的过程。中药经生物转化，化学性质发生改变，毒性降低或增加。毒效是否发生取决于活化与解

7、毒之间代谢途径的相对平衡。两个研究角度：①生物体，参与代谢的酶，作用机制、变异和影响因素；②中药，代谢途径和产物。(一)代谢解毒与代谢活化中药或其成分经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物(metabolite)，这一过程称为代谢解毒(metabolicdetoxication)。多数中药或其成分代谢后毒性降低中药或其成分经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化(metabolicactivation)或生物活化(bioactiVation)。如对硫磷可在体内代谢

8、为毒性更大的对氧磷氯乙烯、苯并(a)芘等本身不致癌，但代谢物具有致癌作用。活性中间产物(reactiveintermediate)代谢活化产物多数不够稳定，仅在短时间内存在有4类：亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原反应物(少见)如自由基：是化合物中的共价键发生均裂后形成的含奇数电子的原子、分子或离子。如四氯化碳、醌等均可经代谢形成自由基终毒物(ultimatetoxicant)：是指中药或其成分可直接与内源性靶分子反应并造成机